HIV感染新病理机制：CD8+T细胞代谢组紊乱，影响肠道的完整性

尽管抗逆转录病毒治疗（ART）已能有效控制HIV感染者体内的病载载量，并显著延长预期寿命，一种顽固的并发症却长期困扰着医学界：肠道屏障功能的持续损害。这种损害不仅是胃肠道症状的根源，更被认为是驱动慢性免疫激活和炎症、进而导致HIV疾病进展的核心因素之一。然而，其背后的具体机制尚未被完全阐明。

近日，一项开创性研究为我们揭示了这一谜题的关键部分：HIV感染者结肠驻留的CD8+T细胞中的免疫代谢缺陷，导致了肠道上皮细胞凋亡和肠道屏障完整性的破坏。

研究发现，问题可能出在一群本应扮演“守护者”角色的细胞——结肠驻留CD8+T细胞身上。在健康的个体中，这些细胞是黏膜免疫防线的重要组成部分。但在HIV感染者体内，即使接受了长期有效的ART治疗，这些细胞却出现了深刻的“免疫代谢”缺陷，并意外地从保护者转变为了肠道屏障的“破坏者”。

该机制的核心在于一个关键的脂质传感器——过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）。研究人员通过对20名接受ART治疗的HIV感染者进行分析后发现，其结肠中的CD8+T细胞出现了PPARγ的显著下调。PPARγ是细胞能量代谢，尤其是脂质代谢的主要调控者。它的功能失常引发了一系列连锁反应：细胞内的脂质储备耗竭，至关重要的脂肪酸β-氧化代谢途径受损，导致细胞陷入能量危机。

（接受ART的感染者的肠道屏障破坏由结肠驻留免疫细胞介导）

为了生存，这些代谢失调的CD8+T细胞转而向周围的肠上皮细胞“掠夺”脂质。这种掠夺性的行为直接导致了肠上皮细胞的凋亡（程序性死亡）。原本紧密排列、形成一道物理屏障的肠上皮细胞因此出现缺损和死亡，肠道黏膜的完整性随之土崩瓦解。这道屏障的破裂使得肠道内的微生物及其产物得以进入体循环，触发全身性的慢性免疫激活和炎症，这正是推动HIV相关共病发展的根本动力。

（ART对PWH患者结肠TRM CD8+T细胞脂质代谢的影响）

这项研究的巨大价值在于，它不仅阐明了一种新的疾病机制，更重要的是立即指明了潜在的干预方向。PPARγ本身是一个经过充分研究的药物靶点，针对它的激动剂（如罗格列酮等）已广泛应用于2型糖尿病的治疗，其安全性和药理特性已得到充分验证。这为快速将基础研究发现转化为临床应用提供了罕见捷径。

研究者提出，使用现有的PPARγ激动剂来纠正HIV感染者结肠CD8+T细胞的代谢缺陷，有望从根源上阻止其对肠上皮细胞的攻击，从而修复和重建健康的肠道屏障。可以预见，基于这一崭新机制的相关临床试验即将筹备开展。如果成功，这将成为除抗病毒之外，对HIV感染者进行“免疫代谢”调节的范例，有望显著改善患者的长期生活质量和临床结局，向最终实现“功能性治愈”的目标又迈出坚实一步。

参考资料：

[1]Immunometabolic defects of CD8+ T cells disrupt gut barrier integrity in people with HIV: Cell https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00979-1

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