柳叶刀：HIV治疗中，长效抗逆转录病毒药物的优与弊是…
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2024-07-11 22:40:16点击：
新兴、持久的抗逆转录病毒疗法（ART）组合——肌肉注射长效卡波替格韦和利培韦林，已经通过审批，可作为HIV携带者的全面抑制方案。长效卡波替格韦与利培韦林联合治疗方案，将用药频率由每日一次减少至每月一次或每两个月一次注射。这一长效ART的创新时代，包括其他抗逆转录病毒药物和制剂在不同临床开发阶段，为改变HIV治疗标准带来了重大希望。
长效抗逆转录病毒疗法在艾滋病毒护理、预防和治疗方面具有革命性潜力，但仍需进一步数据来确保其在治疗依从性风险高的患者以及不同年龄段、怀孕和产后患者中的有效性和成本效益。为了充分发挥长效抗逆转录病毒疗法的优势，必须进行宣传教育和政策变革，以优化该疗法在多数HIV携带者生活的低收入和中等收入国家的持续、高质量和公平覆盖范围。
对HIV携带者而言，每日一次口服抗逆转录病毒疗法（ART）是极其有效的选择，但由于诸多复杂的行为、认知和结构性障碍，包括HIV治疗和药物输送的特殊性，许多人难以持续坚持。长效抗逆转录病毒疗法提供了一种新颖且富有希望的治疗方式，为治疗和预防HIV提供了迫切需要的替代策略。长效ART有望使那些因副作用、用药疲劳、药物厌恶或羞耻感而难以遵从的患者受益。例如，注射方式可以降低在临床环境之外意外泄露HIV的风险，减轻因每天从口服抗逆转录病毒药物中获得和服用而可能带来的耻辱感，从而有助于缓解对隐私的担忧。
长效抗逆转录病毒治疗方案包括肌肉注射长效卡波替格韦（一种整合酶链转移抑制剂）和长效利培韦林（一种非核苷逆转录酶抑制剂），适用于HIV感染的治疗。该联合应用已获批用于治疗非怀孕青少年和成年人，其病毒抑制效果达到了血浆中HIV RNA检测的极限；长效卡波替格韦也被批准用于HIV的暴露前预防（PrEP）。其他长效抗逆转录病毒药物正在研发或可供使用，用于治疗和预防。在一些高收入人群中，已批准使用单抗ibalizumab-uiyk（每两周静脉输注或静脉推注一次）和HIV衣壳类抑制剂来那帕韦（口服导入期后每六个月皮下注射一次）。这些药物需与其他口服抗逆转录病毒药物联合使用，以制定最佳治疗方案，尤其适用于治疗经验丰富的多重耐药HIV患者。
HIV病毒衣壳抑制剂Lenacapavir目前正在与其他抗逆转录病毒药物联合使用进行初步ART临床试验，并在作为HIV预防的PrEP试验中进行研究。伊拉拉韦是一种核苷逆转录酶转位抑制剂，将与来那帕韦联合研究，这两种药物均为每周口服一次；静脉注射的广泛中和抗体也正在进行1期和2期临床试验，作为HIV治疗和PrEP的潜在长效选择。
*迅速扩大研究领域，在临床前阶段使用各种广泛的中和抗体。
与需要更频繁给药的治疗相比，长效药物用于治疗和预防其他疾病表现出更好的依从性，进而带来更佳的治疗效果和保持患者在护理中的参与度。然而，对于HIV携带者而言，在临床试验框架之外面临不依从性风险的情况下，尚需更多数据来证明长效抗逆转录病毒疗法可能对其带来何种益处。
Lancet HIV期刊最近发表的一项研究全面评估了长效抗逆转录病毒疗法的潜在优势和劣势，特别关注了首个包含卡波替格韦和利培韦林的长效疗法方案。该研究详细探讨了当前可获得的证据，并指出了在孕妇、青少年和儿童中应用长效抗逆转录病毒药物时存在的知识空白。
doi:10.1016/S2352-3018(23)00051-6
每月或每两个月一次肌肉注射长效卡波替格韦和利培韦林ART的第三阶段临床试验显示，在首次注射时病毒学上受到抑制的患者中，长效卡波替格韦和利培韦林ART的疗效不输于每日口服三种药物ART，并可持续病毒抑制124周。在临床试验中，按时注射被定义为在计划注射就诊之前或之后的7天内接受的任何剂量。
ATLAS和FLAIR试验的48周内，在对每月长效卡波替格韦和利培韦林进行的综合分析中，观察到该剂量窗口的高度依从性，98%的参与者在预定访问后7天内接受了注射。另一项探讨每两个月一次给药的长效卡波替格韦和利培韦林策略的ATLAS-2M试验也显示出96周的高病毒学抑制率。综合分析FLAIR、ATLAS和ATLAS-2M的结果表明，仅有1.4%的患者出现病毒学失败。
高依从率在临床试验中较为典型，但在更多样化的患者群体中，还需要来自长效ART的真实实施数据来进一步验证结果。
INSTI=整合酶链转移抑制物。NRTI=核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂。NNRTI=非核苷类逆转录酶抑制剂。PI=蛋白水解酶抑制剂。所有试验均为3期，随机、多中心、开放标签、非劣势试验。
*终点是每毫升50个拷贝或更少的HIV-1 RNA，除非有说明。
†52参与者继续长效治疗(长效组)，或随机接受口腔ART治疗，但选择长效治疗(切换组)；这些参与者被纳入第96周分析，主要终点是HIV-1RNA<50拷贝/毫升的患者比例。
在第100周，最初被分配到口服治疗对照组的参与者被提供了改用长效卡替格列韦和利培韦林的选项；111名选择了没有口服导入的直接注射方案，121名选择了口服导入，110名直接注射组(99%；95%可信区间97-100%)和113名口服导入组(93%；95%可信区间89-98%)在第124周时‡-1RNA低于每毫升50个拷贝。
在临床环境中，除了临床试验外，有四份报告详细描述了每月长效抗逆转录病毒疗法的实施情况。在欧洲、北美和韩国的一项计划中，35名患者接受了长效的卡波替格韦和利培韦林ART治疗。28名受试者（80%）在试验开始时未获得病毒学抑制，其中15名受试者（43%）因口服抗逆转录病毒药物依从性障碍而被纳入研究，包括吞咽药物困难、药物疲劳和耻辱等情况。经过中位数为10个月（范围为1-47个月）的随访，35名参与者中有22名（63%）达到了病毒学抑制（HIV RNA<50拷贝/毫升）。在未达到抑制的13名参与者中，有3名（23%）由于未参与计划足够长的时间而未实现病毒抑制，7名（54%）因病毒学失败而需要更换治疗方案。易导致病毒学失败的参与者特征包括高BMI和先前存在的非核苷类逆转录酶抑制剂或整合酶链转移抑制剂的耐药突变（关于按时接受注射的受试者比例目前尚未有报告）。
美国旧金山的39名患者接受了长效卡波替格韦治疗。其中，15名患者在治疗开始时检测到HIV RNA，其中80%在每月注射6次后实现了病毒抑制。另外，24名在治疗开始时已被病毒学抑制的患者在注射后仍保持抑制状态。35例患者按时注射，达到了89%的比例。另一项分析显示，41名患者中98%在41天内实现了病毒抑制。在更大规模的研究中，383名患者中71%在10个月内获得了病毒学结果，其中99%的病毒抑制患者保持抑制状态。另一项研究在亚特兰大报告了15名患者的结果，其中14名在治疗3个月后仍处于病毒学抑制状态，但1名患者在6个月时HIV RNA浓度出现上升。此外，每2个月注射一次的策略也显示出良好的病毒学抑制效果。
长效抗逆转录病毒药物疗法为应对每日口服药物带来的多重挑战提供了新的解决途径，包括每日用药提醒、隐私泄露风险、社会污名、药物副作用以及口服困难等问题，但同时也带来了保持治疗的必要性、更频繁的注射以及围绕注射而产生的焦虑可能带来的新挑战。根据三期试验和长效卡替格列韦和利培韦林ART的最新数据显示，注射治疗的依从性普遍较高。
实际上，产品标签目前要求药物应实施Z-Track臀部注射。在一般工作时间内频繁就诊治疗仍然一大困难，即使注射频率减少到每月一次或更少，一些患者仍然难以做到，那些承担照料责任、工作时间不灵活、通勤时间长或受其他交通限制的患者尤甚。为了帮助识别需要注射、留住或重新注射护理的患者，应建立临床监测系统，以追踪延迟或错过的注射访问。
有证据表明，在大腿外侧注射长效卡替格列韦和长效利培韦林也可以实现相似的药代动力学效果，这种方法可实现自我注射或扩大注射部位的数量。虽然自我注射长效抗逆转录病毒药物疗法可能有利于全球推广，但也消除了在临床就诊期间使用长效药物的依从性监测的好处，因此需要进一步研究，以最大限度地确保自我注射长效抗逆转录病毒药物疗法的坚持。
在低收入和中等收入国家，如何确保获得长效抗逆转录病毒药物是更加紧迫的问题，其中涉及供应链、可负担性和适当的基础设施，例如储存和分配系统等制度结构。通过建立授权机制，可以客观监测治疗依从性，但需要发展和完善相应的体系以实现这一目标。世卫组织虽尚未批准在低收入和中等收入国家推广长效卡波替格韦和利培韦林抗逆转录病毒疗法，但研究人员认为，在这些地区推广应用可能有助于消除羞耻感和治疗依从性方面的一些障碍。
当前，ViiV Healthcare和Medicines Patent Pool签署了一项新的与长效卡波替格韦相关的专利自愿许可协议，允许仿制药生产商以低于每瓶3美元的价格生产这种药物。
长效抗逆转录病毒疗法相对于口服疗法更具依从性，然而，即使按时服用，药物耐药性可能会带来挑战。在接受长效卡波替格韦和利培韦林疗法的参与者中，只有极少数（约1-1.5%）患者在治疗过程中出现新的耐药相关基因突变及其导致的治疗失败。
三项为期152周的3期临床试验中，最新的合并病毒学失败率为1.4%。在ATLAS和FLAIR研究中，六名出现病毒学失败的参与者表现出对卡波替格韦和/或利培韦林的新型表型耐药性。在前48周内，两名对利培韦林单药耐药，一人仅对卡波替格韦耐药，另外三人对两种药物都产生了耐药性，耐药性程度在中等范围。
在一项涉及1039名接受长效卡波替格韦-利培韦林ART治疗的成年患者的研究中，有13例出现了病毒学失败。研究结果显示，病毒学失败可能与利培韦林耐药突变、HIV-1 A6或A1亚型、高BMI以及药物浓度不足等因素相关。
研究建议，考虑到部分患者存在肌肉内注射困难的情况，可采用更长的针头进行注射。此外，高BMI患者在使用卡波替格韦时药物浓度较低，而利培韦林的浓度则不受BMI影响。研究还指出，在治疗开始的前4个月内出现低药物浓度与患者发生病毒学失败的风险密切相关。
在HPTN 084研究中，长效卡波替格韦PrEP在妇女中表现出显著的预防HIV效果，发生HIV感染的情况罕见，仅在卡波替格韦血药浓度低或不可检测时才发生。而在HPTN 083研究中，少数坚持接受治疗却感染HIV的参与者出现了HIV耐药性，其中部分对其他药物保留了敏感性，且没有明显的一致耐药突变。由于长效卡替格列韦作为预防性暴露后治疗的效果似乎在一定程度上抑制了对整合酶链转移抑制剂具有耐药性的HIV的复制，并可能延误诊断，因此建议有风险的个人在每次注射时监测HIV-RNA。不幸的是，在低收入和中等收入国家，这一策略可能造成较高的经济负担。
长效药物治疗HIV的关键在于维持药物浓度，以避免耐药性的产生。及时给药至关重要，特别是要注意长效药物的终末浓度(图)，错过联合方案的剂量可能导致利培韦林单药治疗时间延长。
在长效卡波替格韦和利培韦林ART治疗方案中，治疗频率由每4周调整为每8周时，治疗失败患者数量有所增加，但在统计学上并未表现出显著差异。根据ATLAS-2M研究结果显示，96周后每8周治疗组中耐药率略有上升。如果错过药物注射，应立即转为口服治疗，直至再次接受长效治疗。停药时，需至少转为口服治疗一年，以降低耐药风险。在重新开始治疗之前，需要对失访患者进行额外评估。
图：个体受试者的血药浓度对数-线性回归曲线，使用最大测量浓度与最后一次注射后可量化浓度之间的时间，按出生时的性别分配
男性参与者(A)。女性参与者(B)。对每个个体进行了曲线拟合，并外推到与LLOQ的交叉点，所有曲线都超出了观察到的浓度。圆点代表个体参与者基于自上次注射以来经过的天数的值。水平虚线显示了基于猿猴-人类免疫缺陷病毒挑战模型的保护估计，表明了分别为男性和女性保护的直肠或阴道挑战的比例。LLOQ=量化的下限。PA-IC90=蛋白结合调节的90%抑制浓度。
妇女和其他特殊的HIV携带者在怀孕和产后遵守抗逆转录病毒疗法对促进产妇健康和预防HIV传播至关重要，但研究表明，无论在哪个收入水平的国家，相当大比例的HIV携带者都面临保持最佳抗逆转录病毒疗法的挑战。次优的抗逆转录病毒治疗与反跳病毒血症相关，这会增加在怀孕和分娩期间或母乳喂养期间传播HIV的风险。少数随机试验未能证实行为或短信互动干预对女性产后保留和终身ART治疗的影响。长效抗逆转录病毒疗法有望改善治疗依从性，FDA批准的长效药物提供了便捷的替代方案，减轻了避孕药物负担和相关障碍。
药物动力学和药效学可能会受到妊娠期生理变化的影响。目前，关于孕妇或产后HIV感染者在怀孕期间使用长效抗逆转录病毒治疗的相关数据十分匮乏。只有少数参与临床试验的HIV感染女性提供了长效卡波替格韦和利培韦林在怀孕期间药代动力学方面的数据，但其他人的数据尚不足够充分。至于胎盘传输或母乳中药物排泄的人类数据也非常有限；仅有体外人体胎盘组织模型显示卡波替格韦的胎盘转移率较低。
怀孕期间口服利培韦林的药代动力学数据表明，在怀孕中后期，利培韦林的浓度相较非孕期降低了20-50%。这种降低可以归因于孕期白蛋白浓度的减少以及与怀孕相关的细胞色素P450 3A4酶诱导作用。根据美国围产期指南，若在妊娠期间使用利培韦林，应加强对HIV RNA的监测，但不建议进行经验性剂量调整。有必要展开前瞻性药代动力学研究，以评估长效利培韦林在孕期生理变化影响下的表现。
关于孕期长效卡波替格韦和长效利培韦林的药代动力学和安全性数据仅限于四篇概述怀孕妇女早期暴露于利培韦林的药代动力学的摘要，其中包括接受长效卡波替格韦和长效利培韦林注射的孕妇；关于HPTN 084中怀孕妇女早期暴露于长效卡波替格韦的安全性和药代动力学数据也有报道。研究结果表明，在怀孕期间，药物浓度和半衰期与未怀孕者相当，且未发现与怀孕早期暴露相关的安全信号。
HIV RNA抑制在未成年人群中普遍较成年人更低，这一现象的原因包括缺乏适用于儿科剂量的药物配方以及心理社会因素的影响。青少年面临着隐私暴露、治疗疲劳、副作用等多重挑战，长效药物或许可解决复杂治疗方案带来的问题。
研发适用于儿童和青少年的长效抗逆转录病毒疗法并非没有挑战——儿童体重和体型的变化，以及与年龄相关的代谢酶变化，使医疗人员需要随时间为他们进行药代动力学评估和剂量调整。世界卫生组织制定的抗逆转录病毒药物体重分类系统已被广泛接受，以简化儿童和青少年的剂量确定。在评估长效卡波替格韦和长效利培韦林在儿童和青少年中的应用时，可使用群体药代动力学模型成功地预测了跨体重范围的初始剂量。但这些标准的体重分类并未考虑到青春期期间身体成分快速变化的情况，从而限制了模型的实用性。
儿童的注射部位和最大注射量可能会受年龄、针头大小和给药方式的影响而有所不同。一般而言，儿童肌肉注射的药量通常比成人少，因为儿童所需药量更少；此外，由于儿童臀部肌肉体积较小，通常在大腿外侧进行注射。给药部位的吸收特性、随年龄增长而发生的代谢变化以及肝脏代谢功能的成熟都会影响剂量和给药频率。除了药代动力学的差异，还需要评估儿童和青少年以及监护人对治疗方案的接受程度和个人偏好。
一项研究表明，绝大多数13至24岁感染HIV的青少年和年轻人对长效抗逆转录病毒疗法表现出积极态度，尤其是对HIV RNA超过1000个拷贝的患者。针对青少年和儿童的长效卡波替格韦和长效利培韦林注射剂目前正处于二期研究阶段，初步数据表明其耐受性良好，被视为可接受的治疗方案。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准在12岁以下青少年中使用这些长效药物。未来的研究将进一步评估这些药物在2至12岁儿童中的可接受性、安全性和剂量，以促进长效药物在儿科患者中的应用。
长效抗逆转录病毒疗法的效果取决于药物特性、卫生系统、医疗提供者、患者以及社区对其接受性、适宜性和可行性。该疗法有助于提升生活质量，然而公共卫生关切的焦点在于其对HIV传播的抑制效果。目前已批准的药物组合仅适用于病毒抑制个体，尚需经过临床试验以确保其耐受性。口服治疗有其需要克服的问题，但由于其良好的耐受性，患者和医疗提供者可共同决定最佳的使用方式。
鉴于许多未实现病毒抑制的患者也面临社会和结构性障碍（如住房不安全）、系统性种族主义和精神健康共病，使用长效抗逆转录病毒治疗（ART）策略必须解决反向护理法则的决定因素——即最需要干预的人群往往最不愿接受干预。
这些方案被视为精神障碍管理领域的创新性产品，但实际运用并未达到预期的广泛程度，对人群心理健康结果的影响也较为有限。研究实施中发现了一些产科方面的问题（例如，缺乏办公室内适当的注射设备），同时，人们将注射疗法视为针对未遵循治疗措施的患者，这可能导致污名化现象（即，仅向已实现病毒抑制的患者提供长效抗逆转录病毒疗法，可能会无意中给未达到抑制目标的患者贴上污名）。在使用长效抗逆转录病毒疗法时，必须避免类似的污名化情形。
专家小组：与日常抗逆转录病毒治疗相比，使用长效抗逆转录病毒药物的优势和挑战
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没有口服剂量相关的吸收并发症(例如，食物或药物相互作用)
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减少了侵犯健康隐私的机会；减少了向临床护理环境之外的人披露的可能性
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肌肉注射或静脉注射(如利培韦林)可能需要冷链储存。
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药物-药物相互作用的管理可能会更加困难，因为药动尾巴较长，且难以进行长效剂量调整
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缺乏特定人群的药代动力学数据(例如，发育中的婴儿和儿童、孕妇、高BMI人群)
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不完全依从性可能导致药物动力学尾巴处于亚治疗状态，从而有可能产生抗药性。
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这些药物在低收入和中等收入国家的可负担性，特别是与目前的口服治疗相比
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长效抗逆转录病毒疗法有望全面改善HIV护理、预防和治疗现状，但尚需进一步数据验证其在存在依从性风险的HIV患者和高BMI患者中的有效性。成人、青少年和儿童的长效制剂正处于不同递送方法的开发阶段，包括肌肉注射、皮下注射或植入、口服缓释或长效制剂，以及经皮微阵列贴片。这些新配方有望实现家庭和社区管理，甚至实现药物的自我管理，从而降低诊所就诊频率和负担。
在考量长效抗逆转录病毒疗法的利弊时，必须对各年龄段、孕期和产后的患者进行评估，并尽可能向所有HIV感染者详细解读这一疗法，这对于低收入和中等收入国家的患者也很重要，因为这将对HIV的预防、护理、治疗以及最终HIV大流行的过程产生深远影响。相较于口服疗法，长效抗逆转录病毒疗法的负担得起且大规模推广面临着难以普及的障碍。
初步模型表明，在低收入和中等收入国家，为依从性不佳的个体提供长效抗逆转录病毒疗法是最具成本效益的做法。在资源有限的背景下，卫生经济评估是确定如何最佳实施长效抗逆转录病毒治疗的决定性因素。必须优先考虑采用科学方法，确保系统、组织、提供者和社区做好准备，以优化覆盖范围、质量、获取途径和可持续性。只有通过克服这些挑战，长效抗逆转录病毒疗法才能兑现其“成为HIV预防和护理领域划时代进展”的承诺。
参考文献：Nachega JB, Scarsi KK, Gandhi M, et al. Long-acting antiretrovirals and HIV treatment adherence. Lancet HIV. 2023;10(5):e332-e342. doi:10.1016/S2352-3018(23)00051-6
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