美国团队设计合成两种新的GS-6207亚型化合物，为对抗衣壳蛋白（CA）耐药提供新策略

文章原名为《设计和合成针对HIV-1衣壳蛋白的新型GS-6207亚型》，由Thamina Akther等人共同撰写。该研究文章于2024年3月27日发表在《International Journal of Molecular Sciences》（国际分子科学杂志）上。

在这项研究中，科学家们针对HIV-1病毒的衣壳蛋白（CA），设计并合成了两种新的GS-6207亚型化合物。这些新化合物结合了GS-6207的骨架结构和PF74类似物的特定部分，旨在提高对HIV-1的抗病毒效果，并解决现有药物的耐药性问题。

通过分子对接技术和X射线晶体结构分析，研究人员验证了新化合物的结合能力和立体化学结构。尽管这些新合成的化合物在抗病毒活性测试中表现不佳，但这项工作为未来开发更有效的HIV-1治疗药物提供了重要的基础和合成策略。

摘要

HIV-1 的一种关键蛋白质——衣壳蛋白（CA），成为了最近被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一种新型长效注射药物 Lenacapavir（来那卡韦  GS-6207）的攻击目标。然而，HIV-1 对这种药物产生耐药性的突变出现的很快，这就迫切需要研究人员设计和制造出新的化学变种。

为此，研究人员结合了 GS-6207 的基本结构和另一种针对 CA 的药物候选 PF74 的 N 端部分，设计出了两种新的化学变种。研究人员通过一种称为诱导拟合分子对接的技术验证了这些设计。此外，研究人员还开发了一条通用的合成路径，以便研究人员可以更灵活地制造出新的 GS-6207 变种。

关键的中间体 22a 的 X 射线晶体结构分析帮助研究人员确认了所期望的化合物骨架 C2 的立体化学。虽然这些新合成的化合物在效力上并没有显著的表现，但研究人员在这项研究中的工作为未来设计和制造出更有效的新型变种奠定了基础。

简介

在抗击艾滋病的科研前线，一项关于HIV-1衣壳蛋白（CA）的新研究为开发更有效的抗病毒药物带来了希望。近期，美国明尼苏达大学和埃默里大学的研究团队合作，设计并合成了两种新的GS-6207亚型化合物，旨在针对HIV-1 CA，以克服现有药物耐药性问题。

HIV-1 CA因其在病毒复制中的关键作用，已成为新型抗病毒药物研发的热点。研究团队利用结构基础设计，结合了GS-6207的骨架和PF74类似物的N端帽，这两种化合物都是已知的CA靶向药物。新设计的分子杂交体5和6通过诱导拟合分子对接技术得到了验证，显示出与GS-6207相当的结合能力。

研究中，关键合成中间体22a的立体化学通过X射线晶体结构分析得到了确认，这一步骤对于后续合成路径的确定至关重要。研究团队开发的模块化合成方法，为未来设计和合成更复杂的GS-6207变体提供了灵活性和便捷性。

尽管新合成的化合物在初步的生物分析中并未展现出显著的抗病毒活性，但5b化合物在热移位分析中显示了对HIV衣壳蛋白六聚体稳定性的正面影响。此外，由于在抗病毒测试中观察到细胞毒性，使得化合物的有效浓度（EC50）值难以可靠确定。

研究人员表示，尽管当前成果尚未达到预期效果，但他们的努力为未来设计和合成新型GS-6207亚型奠定了基础。这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资金支持，并发表在《国际分子科学杂志》上。

研究结果和讨论

分子杂交设计：基于 PF74 和 GS-6207 分子的共同结合模式，设计了两种新的分子杂交体 5 和 6。这些设计保留了 GS-6207 的关键分子相互作用，并通过化学合成策略进行了优化。

分子对接分析：通过诱导拟合分子对接，验证了新设计的类似物能够良好地结合到 HIV-1 衣壳蛋白的预期结合位点，并且与 GS-6207 的对接分数相当。

立体化学确认：通过单晶 X 射线衍射分析，确认了关键合成中间体 22a 的结构和绝对立体化学。

合成路径：开发了一种模块化的合成方法，该方法基于四个合成组分（C1-C4）来安装 R1-R4。核心组分 C2 允许通过 Suzuki、Sonogashira 和酰胺偶联反应顺序引入 R1、R4 和 R3。

生物分析：对合成的化合物进行了热移位分析和细胞基础的抗病毒活性测试。化合物 5b 显示出对 HIV 衣壳蛋白六聚体稳定性的正面影响，而其他化合物则没有显示出明显的稳定性或抗病毒活性。在抗病毒测试中观察到显著的细胞毒性，这使得可靠的 EC50 值难以确定。

结论：尽管当前合成的化合物活性较弱，但本研究中的设计和合成工作为开发 GS-6207 的新型亚型提供了重要的贡献。特别是模块化的合成方法，为未来设计更复杂的 GS-6207 亚型提供了可能性。

作者强调了他们的工作对于未来设计和合成具有改进效力的 GS-6207 亚型的重要性，尽管目前的结果尚未达到预期的抗病毒效果。