研究讨论：不同策略如治疗性疫苗、广泛中和抗体和TLR9激动剂等手段，如何诱导HIV在停药后实现长期病毒控制

文章原名为《研究为艾滋病毒储存库和病毒反弹提供见解》，由Liz Highleyman撰写，发表于2024年5月1日，发布在《科学新闻》（Science News）杂志上。

文章围绕HIV治疗后病毒控制的研究进行了报道，尤其关注了通过不同策略如治疗性疫苗、广泛中和抗体和TLR9激动剂等手段，如何诱导HIV从潜伏状态中被激活，并在停药后实现长期病毒控制。

此外，文章还提到了在CROI 2024会议上，来自加利福尼亚大学旧金山分校和其他机构的研究者分享的一系列相关研究成果。

最近在2024年逆转录病毒与机会性感染会议（CROI 2024）上报告的多项研究提供了更多关于持续性HIV、病毒反弹及如何在停止抗逆转录病毒治疗后达到长期缓解的新策略。

两项针对复杂的治愈试验中治疗后HIV控制情况的研究，一项研究探讨了病毒储存库中的性别差异，另一项则更新了一例在停药后持续控制HIV超过五年的案例。

抗逆转录病毒治疗（ART）能够在继续治疗的情况下抑制HIV复制，但是病毒会将其遗传信息（即前病毒）嵌入人类细胞DNA中，形成一个长期存在且无法被药物触及、通常免疫系统也无法察觉的储存库。这些前病毒可能在免疫细胞中无限期地处于休眠状态，但一旦停止治疗，它们通常会开始重新产生病毒，这使得彻底治愈变得极其困难。

目前只有极少数通过接受带有特定抗HIV入侵细胞突变的供体干细胞移植的人实现了治愈。此外，有一小部分被称为精英控制者的人能够自然地控制病毒，还有一部分更大的群体，在停止治疗后能继续维持病毒缓解状态。

治疗后控制研究

加州大学旧金山分校的研究团队正在开展一项旨在诱导HIV患者治疗后控制的综合性治愈试验。这一试验包括应用治疗性疫苗、两种广谱中和抗体（10-1074和VRC07-523LS）和TLR9激动剂，目的是诱使HIV暴露。据去年CROI会议的报告，试验中有7名参与者在暂停治疗后的病毒反弹延迟且低于预期。其中两位的病毒载量保持在1000以下，一位实现了长达18个月的缓解。

今年，UCSF与amfAR研究团队提供了进一步的分析结果，探讨了这种现象的可能原因。Amelia Deitchman博士和Rachel Rutishauser博士及其团队发现，接受较高剂量的广谱中和抗体与病毒反弹的延迟有关。然而，在经历了病毒反弹延迟的患者中，治疗后的病毒控制并不总是与抗体暴露量或病毒对抗体的敏感性相关，这表明HIV免疫功能的变化对此有显著影响。

在一项进一步的研究中，Demi Sandel、Rachel Rutishauser博士及其团队发现，在中断常规抗逆转录病毒治疗或采取组合干预后仍能部分控制HIV的人表现出对重新激活或反弹病毒的更强CD8杀伤性T细胞反应。此外，其他研究也显示，强烈的HIV特异性CD8 T细胞反应是精英控制者的典型特征。

他们总结道：“我们的数据显示，ART治疗后或干预后实现部分HIV控制的个体，在体内对HIV重新激活有一种早期的、强劲的、类记忆的CD8+ T细胞增殖反应。”“这些发现支持我们继续专注于开发能够增强HIV特异性CD8+ T细胞增殖能力的治疗策略。”

该研究的共同作者Michael Peluso博士向《POZ》杂志透露：“我们发现了干预后控制病毒载量的免疫学指标——那些能够控制病毒的人中，CD8 T细胞对病毒的反弹反应更加强烈。这为我们提供了一种可能的机制解释为何能够实现控制。我们认为这是过去一年中最具启发性的治愈研究之一。”

病毒储存库的性别差异

根据之前的研究和实际报告，女性似乎更可能成为HIV的精英控制者或在停止治疗后保持病毒控制，这可能与她们的免疫反应或病毒储存库的性质有关。同时，有研究显示，与女孩相比，在母亲怀孕期间已经接触过HIV的男孩在停用抗逆转录病毒药物后控制HIV的可能性更大。

Toong Seng Tan博士和拉贡研究所的同事们通过比较34名男性和30名已绝经的顺性别女性（他们都已连续接受了20年的抑制性抗逆转录病毒治疗）的病毒储存库，试图更深入地了解这些性别差异。

他们在分析了超过4,000个病毒基因组后发现，男性和女性间完整和有缺陷的HIV基因组的出现频率并无差异。然而，女性中有完整前病毒插入到染色体的转录静默区域的比例更高，这些区域的病毒无法被激活。这一发现表明，女性可能是实施“封锁和锁定”策略的更佳人选，该策略旨在阻止潜伏病毒的反弹。

研究人员得出结论：“在接受长期抑制性抗逆转录病毒治疗期间，由于宿主免疫系统的作用，前病毒景观的演化显示出性别差异。女性的HIV储存库表现出更深层的潜伏特性；因此，女性似乎更有可能达到HIV控制状态，而在进行HIV治愈研究时，应优先考虑纳入女性。”

长期缓解

最后，来自拉贡研究所的Leah Carrere博士和丹麦奥胡斯大学的Ole Søgaard博士及其团队公布了一位男性的深入随访结果，该男性在停止治疗后已成功控制HIV超过五年。

这位男性参与了eCLEAR试验，该试验评估了一种结合ART、一种广谱中和抗体（3BNC117）以及用于唤醒休眠HIV的潜伏期逆转药物罗米德普新的“激活和杀灭”策略。这种策略的目的是将休眠的HIV逼出藏身处，使其对抗逆转录病毒药物敏感。

该试验共招募了59名参与者，大部分是首次开始HIV治疗的白人男性。其中约一半的人在过去六个月内新近感染了HIV，其他人则患有慢性HIV。这些参与者被随机分到几个不同的治疗组，分别接受单独的ART治疗、结合广谱中和抗体（bnAb）的ART、加上罗米德普新的ART或是三者合用。一年治疗后，有20名患者选择了在严密监控下暂停治疗。

2022年的CROI会议上，Søgaard报告了大部分参与者在停止治疗后出现了病毒反弹。但在五名对bnAb有完全敏感性的患者中，有四名在计划的12周暂停期间病毒载量保持在5000拷贝以下。其中一名接受三种疗法组合的参与者在当时的检测中病毒载量依然不可检测，并持续不使用抗逆转录病毒治疗。至那次报告，他已经在不使用ART的情况下维持病毒抑制达3.7年。

今年，研究团队更新了这名男性在停药后已成功控制病毒5.3年的消息。进一步的分析表明，他没有与HIV自然控制相关的已知保护性HLA等位基因。在暂停治疗期间，他展现了强劲的效应性CD4 T细胞反应和针对HIV gag蛋白的特异性CD8 T细胞反应。

在治疗中断期间，这位男性CD4 T细胞中被发现具有复制能力的前病毒，这些前病毒的数量随时间逐渐减少。研究人员报告称，“该个体治疗后的病毒控制与体外实验可检测到的具复制能力的HIV-1前病毒相关，但这些病毒在体内没有反弹能力。”

此外，该男性在异染色质区域（通常是转录静默的、密集打包的DNA）中整合了较高比例的完整前病毒，这与精英控制者的特点相似。

研究者指出：“这位治疗后控制者可能因强大的免疫选择作用，导致异染色质位置的完整前病毒在体内引发病毒反弹的能力较弱。”“未来对这位治疗后控制者的HIV-1感染CD4 T细胞的表型特征研究，可以帮助我们更深入地理解病毒储存库的持续存在及整体的病毒控制情况。”