研究发现：HIV感染者饮酒，心血管疾病风险激增

文章原题为“人类免疫缺陷病毒感染者与非感染者的心血管疾病风险因素控制”，作者为Michael J. Silverberg等人。论文2024年1月16日发布在《Clinical Infectious Diseases》上，该期刊由Oxford University Press出版，是传染病领域内公认的重要学术期刊之一，常常被医疗卫生专业人员和研究者参考和引用。

本文通过对HIV感染者（PWH）和未感染HIV的人（PWoH）进行的一项大型研究，发现尽管HIV感染者在控制高血压、血脂异常和糖尿病方面取得了良好的成绩，但他们相较于未感染者仍然面临更高的心血管疾病（CVD）风险。这一风险在没有传统CVD风险因素（如高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟和饮酒历史）的HIV感染者中尤为显著。

研究还指出，虽然有效控制血脂异常和糖尿病可以减少这种风险差异，但对于血压控制良好的HIV感染者，CVD风险依然较高。特别是频繁不健康饮酒的HIV感染者面临的CVD风险极高，这提示未来的研究需要更多关注如何通过更积极的干预措施来减少HIV感染者的CVD风险。

背景：对于HIV感染者（PWH）与未感染者（PWoH），通过管理高血压、血脂异常、糖尿病等可控因素，可以有效减少心血管疾病（CVD）的风险。

方法：本研究回顾性分析了来自一个大型健康系统的8285名HIV感染者和170517名未感染者。研究采用了创新的疾病管理指数（DMI），这一指标反映了治疗目标超标的程度（0%至100%，越高表示控制越好），分别针对高血压（分为舒张压和收缩压）、血脂异常（低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯）和糖尿病（HbA1c）进行评估。研究还通过细分的分析，考察了HIV感染状态、吸烟、饮酒和超重/肥胖等因素与CVD风险的关系。

结果：HIV感染者和未感染者在多数指标上控制得相似良好（80%–100%），但HIV感染者在甘油三酯（较差）和HbA1c（较好）上有所不同。经过调整后的数据显示，相比未感染者，HIV感染者的心血管疾病风险略有增加（危险比1.18）。不过，这种风险在血脂和糖尿病控制良好的情况下有所减弱，但对于已经控制好高血压或总胆固醇较高的HIV感染者而言，风险仍然较高。特别是，频繁不健康饮酒的HIV感染者，其心血管疾病风险显著增加。

结论：良好控制血脂异常和糖尿病可以降低HIV感染状态与心血管疾病风险之间的关联，但高血压控制对此影响较小。这提示我们，对HIV感染者加强酒精问题的筛查和干预尤为重要。

尽管治疗方法不断进步并有更有效的预防措施，心血管疾病在美国仍是导致疾病和死亡的首要原因。对比未感染HIV的人群，HIV感染者（PWH）面临更高的急性心肌梗死、中风和心力衰竭的风险。这种风险的增加不仅与传统的心血管疾病风险因素有关，还涉及到HIV特有的炎症反应、免疫系统缺陷，以及某些抗HIV药物可能带来的副作用。

虽然已经进行了大量研究，但HIV感染者的心血管疾病风险依然居高不下。其中一个原因可能是，对于HIV感染者而言，通过控制血脂、高血压和糖尿病等手段来预防心血管疾病面临更大的挑战。HIV医疗服务提供者可能在这些方面的经验不足，或是与初级保健医生相比，他们需要处理更多其他优先事项。

此外，对于HIV感染者，现有的高血压、血脂和糖尿病控制目标可能并不适用，或者效果有限。最后，吸烟、饮酒和肥胖等已知的可控心血管疾病风险因素，对HIV感染者的影响可能比未感染者更大。

我们的研究目的是探究HIV感染者持续面临较高心血管疾病风险的原因。我们特别关注了HIV感染状态是否影响高血压、血脂和糖尿病的控制，采用了一种新型的疾病管理指标（DMI），这个指标能够反映病人的健康指标超出医疗指南建议的程度和时间。我们还研究了在考虑到吸烟、饮酒、肥胖等已知可控风险因素的情况下，HIV感染者与未感染者之间心血管疾病风险的差异。

研究人群和设计

我们的研究在北加州凯撒永久医疗系统（KPNC）进行，这是一个非营利性的私立综合健康机构，拥有超过450万会员，其成员结构与北加州的人口分布相似。本研究基于一项旨在评估酒精消费和吸烟如何影响HIV感染者（PWH）健康状况的回顾性队列研究。

在初级保健访问期间，根据国家酒精滥用与酒精依赖研究院的建议，所有成年KPNC会员都会常规接受当前吸烟状况及日常和每周酒精消费情况的询问。本研究纳入了11380名年龄在18岁及以上的PWH，他们是从2013年7月1日（KPNC开始常规酒精消费筛查）到2017年12月31日期间的KPNC会员。对照组则包括了227600名与PWH在年龄、性别、种族/民族及基线年份上匹配的未感染HIV的人（PWoH）。

研究最终排除了没有酒精消费筛查结果的人（PWH 2276人，PWoH 42228人）以及有冠状动脉心脏病或缺血性中风病史的人（PWH 674人，PWoH 14575人），最终包括了8285名PWH和170517名PWoH。研究的起点是参与者符合条件的最早日期的下一个月的第一天，包括了首次酒精筛查的日期、对PWH的HIV确诊日期、加入KPNC的开始日期和18岁生日。从这个起点开始，我们跟踪PWH直到他们发生心血管疾病、死亡、失去联系或研究结束。

数据来源和测量

我们的研究主要依赖于北加州凯撒永久医疗系统（KPNC）的HIV登记信息和电子健康记录（EHR）。KPNC的HIV登记处专门收集所有HIV患者的信息，通过手动查看病历来确认HIV感染状态。电子健康记录系统详细记录了病人的诊断信息、实验室检查结果和药物配发记录。

我们关注的主要研究结果是心血管疾病的诊断，无论是住院还是门诊治疗，特别关注冠状动脉疾病和缺血性中风。我们还对几种共存病进行了评估，包括高血压（两次以上的门诊诊断或一次门诊诊断并配有高血压药物）、血脂异常（低密度脂蛋白超过130 mg/dL或总胆固醇超过240 mg/dL）以及糖尿病（被列入KPNC的糖尿病登记处）。

我们设计了6种疾病管理指标（DMI），这些指标旨在评估疾病管理的有效性，涵盖了2个高血压相关指标（舒张压和收缩压）、3个血脂异常相关指标（低密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯）以及1个糖尿病相关指标（HbA1c）。这种评估方式有点类似于评估吸烟量的“烟盒年”，详细的计算方法可在研究的补充资料中找到。

简单来说，对于有这些健康问题的患者，DMI同时考虑了他们的健康指标偏离医学指南推荐值的时间长度和程度。在本研究中，我们根据研究期间的临床目标设定了一些标准，例如：舒张压小于90毫米汞柱、收缩压小于140毫米汞柱；总胆固醇小于200毫克/分升、低密度脂蛋白小于130毫克/分升、甘油三酯小于150毫克/分升；以及HbA1c小于48毫摩尔/摩尔（即6.5%）。

所有的DMI都是每6个月计算一次，对于血压和HbA1c数据，我们会将信息向前带一年，对于脂质数据，则向前带两年。DMI的计算方式是，1减去患者指标控制不佳的时间和程度占总时间的比例，这个比例从0%（完全不受控制）到100%（完全受控）不等。

我们也关注了其他可能增加心血管疾病风险的因素，包括不健康的饮酒习惯、是否吸烟（无论是目前还是以前）以及是否超重或肥胖（即体重指数超过25 kg/m^2）。不健康饮酒的标准是：在过去90天内，有任何一天女性或65岁以上的男性饮酒超过4杯，或65岁及以下的男性饮酒超过5杯；或者平均每周饮酒超过女性8杯、男性15杯。

我们将饮酒行为分为四类：不饮酒、适量饮酒（不符合不健康饮酒定义的任何饮酒行为）、偶尔大量饮酒（在过去90天内有少于5天饮酒超过4/5杯）和经常大量饮酒（在过去90天内有5天或更多天饮酒超过4/5杯）。其他考虑的基线因素包括年龄、性别、种族/民族背景、是否有酒精使用障碍的诊断记录、是否有过抑郁症的诊断、居住区域的贫困程度（用邻里剥夺指数NDI评分表示）、过去一年的门诊访问次数、HIV传播的风险因子、最近一年内的CD4+ T细胞计数、最近一年内的HIV RNA水平，以及是否曾经被诊断为临床艾滋病。

统计分析方法

我们首先想了解HIV感染状态对于高血压、血脂异常和糖尿病管理的影响有何不同。在这部分研究中，我们针对有这些疾病历史的人群，每六个月测量一次他们的疾病管理指数（DMI），在整个随访期内，每位参与者最多可以提供九次数据。我们首先把DMI作为一个连续变量进行分析，考虑到一个人可能会提供多次数据，我们采用了一种特殊的统计模型——广义估计方程，这种模型能够处理多次观测数据并计算出HIV状态对DMI平均值的影响。

在这个模型中，我们考虑了年龄、性别、种族/民族、社区贫困指数、保险状况、抑郁状态、是否超重或肥胖、酒精使用障碍、不健康饮酒习惯以及是否吸烟等因素的影响。然后，我们把DMI按照是否低于80%（即，在检查期间有20%以上的时间未能达到管理目标）来作为一个是非问题来分析，以此来看管理是否失控。通过调整相同的因素，我们使用了一种修正的泊松回归模型来计算经过调整后的患病率比率，这种方法可以提供更稳健的标准误差估计。

我们的第二个研究目的是探讨HIV感染状态对心血管疾病风险的差别。我们使用了Cox比例风险模型来报告从研究开始到出现疾病的时间期间，不同HIV感染状态的风险比率。在第一轮分析中，我们估计了HIV状态对冠状动脉疾病、缺血性中风，以及这些心血管疾病综合结果风险的影响。我们调整了多种因素，包括HIV状态、年龄、性别、种族背景、社区贫困指数、保险情况、抑郁症状、是否超重或肥胖、酒精使用问题、饮酒习惯、吸烟情况、高血压、血脂问题和糖尿病等。

我们还进行了一项敏感性分析，专门检查了那些数据完整的案例，以排除任何基线数据缺失的影响。在第二轮分析中，我们专注于评估HIV状态在不同管理水平的高血压、血脂异常和糖尿病患者中对心血管疾病风险的影响，包括那些疾病得到控制的人群（即疾病管理指数DMI超过80%）和控制不佳的人群（即DMI不足80%）。最后，我们还研究了HIV状态在不同的饮酒、吸烟和体重情况下对心血管疾病风险的影响。

所有这些分析都是使用SAS软件进行的，研究已经获得了北加州凯撒永久医疗系统伦理委员会的批准，包括对书面知情同意的豁免。

根据我们的研究数据（见表1），参与研究的有8285名HIV感染者（PWH）和170517名未感染HIV的人（PWoH）。在年龄（PWH平均47岁，PWoH平均48岁）、性别（PWH中91%为男性，PWoH中90%为男性）和种族/民族背景（PWH和PWoH中分别有45%和46%的人是非白人非西班牙裔）上，两组非常相似，这些因素都是在原始队列研究中用于匹配的变量。

另一些值得注意的基线差异包括HIV感染者门诊访问次数较多，抑郁症、酒精使用障碍以及当前吸烟情况的比例也更高，而未感染HIV的人群中超重或肥胖的比例更高。就治疗情况而言，HIV感染者的状况相对较好，有79%的人在研究开始时已经在接受抗逆转录病毒治疗，74%的人HIV RNA水平达到了不可检测水平，平均CD4 T细胞数为651个/µL。

控制高血压、血脂异常和糖尿病

血压、胆固醇和HbA1c的原始结果按HIV状态显示相似（图1），平均调整后的疾病管理指数（DMI）显示高水平的控制，大多数DMI>80%。调整后的DMI通常按HIV状态相似，除了PWH的甘油三酯控制减弱和HbA1c控制更好外。与连续DMI结果相似，二分法测量结果显示最大的差异出现在甘油三酯和HbA1c上，PWH中甘油三酯控制不足的比例更高（33%对比23%；调整后的患病率比，1.52；95%置信区间，1.45–1.59）但HbA1c较低（42%对比54%；调整后的患病率比，0.80；95%置信区间，.75–.86；表2）。

HIV状态与心血管疾病总体风险的关联

在经历了4年的观察期后，HIV感染者（PWH）中有450人发生了心血管疾病事件，包括215例冠状动脉疾病和246例缺血性中风，这群体的心血管疾病累积风险达到了8.0%。相比之下，未感染HIV的人群（PWoH）发生了7648例心血管事件，包括3754例冠状动脉疾病和4058例缺血性中风，其累积风险为6.8%。

当我们调整了风险因素后，比较HIV感染者和未感染者的心血管疾病风险，结果显示HIV感染者的风险稍高，危险比为1.18（95%置信区间在1.07到1.31之间）。无论是冠心病还是缺血性中风，HIV感染者的风险都略高，冠心病的调整后危险比为1.19，缺血性中风的危险比为1.22。因此，我们的进一步分析主要关注心血管疾病的总体风险。即便是在排除了缺少基线数据的完整案例分析后，这种HIV状态与心血管疾病风险的关联几乎没有改变，调整后的危险比仍为1.18。

HIV状态与通过高血压、血脂异常和糖尿病控制水平的心血管疾病（CVD）风险关联

研究发现，即使在没有高血压、血脂异常和糖尿病这些条件的历史的情况下，HIV感染者与心血管疾病（CVD）的风险仍然相关，这种风险在没有高血压的人群中是1.19倍（95%置信区间，1.04–1.37），而在没有血脂异常的人群中则是1.25倍（95%置信区间，1.07–1.46）。对于那些有高血压但能完全控制收缩血压和舒张血压的人，CVD的风险依然较高，分别为1.24倍和1.19倍。

然而，对于那些能完全控制低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯和HbA1c的人来说，HIV感染状态与心血管疾病的风险关联则显著降低或不再显著。大部分情况下，如果这些条件控制不佳（即疾病管理指数≤80%），HIV感染状态与CVD之间并没有显著关联。但有一个例外，在总胆固醇控制达到80%的情况下，风险是1.22倍，而对于低密度脂蛋白控制80%的情况，风险虽然类似但并不显著，为1.25倍。

HIV状态与心血管疾病（CVD）风险的关联：饮酒、吸烟和肥胖的影响

研究探讨了HIV感染状态与心血管疾病风险之间的关系，特别是饮酒、吸烟和体重状况如何影响这种关系。结果显示，不饮酒的HIV感染者和频繁不健康饮酒的HIV感染者CVD风险更高，分别增加了1.22倍和2.13倍，而适度饮酒或偶尔不健康饮酒的HIV感染者的CVD风险并没有显著差异。此外，不吸烟的HIV感染者CVD风险也有所增加，达到1.21倍，但吸烟者之间没有发现这种风险差异。

另一个有趣的发现是，在那些体重正常或未达到超重/肥胖标准的HIV感染者中，CVD风险显著增加，达到1.32倍，而在超重或肥胖的HIV感染者中则没有观察到这种风险增加。这些发现提示我们，在管理HIV感染者的健康时，需要特别注意他们的生活习惯和体重状况。

在这项覆盖了大量来自同一个医疗系统的HIV感染者和未感染者的研究中，我们发现无论是HIV感染者还是未感染者，在血脂异常、高血压和糖尿病这几项健康指标的管理上都做得非常好，而且成绩相当。但总体来说，与未感染HIV的人相比，HIV感染者患心血管疾病的风险高出了20%，而这种风险的增加与其他的临床或行为因素无关。

不过，在不同的风险人群中，心血管疾病的风险差异也各不相同。我们发现，那些成功控制了血脂异常和糖尿病的人群中，HIV感染的影响减弱了，但对于高血压来说并非如此。同时，血脂异常控制不好的人群中，HIV感染与心血管疾病风险之间的联系仍然存在。 特别值得一提的是，相比于未感染HIV的人群，即使在那些没有不良饮酒习惯、不吸烟和不超重/肥胖的HIV感染者中，心血管疾病的风险也相对更高。最后，研究还发现，那些报告有频繁重度饮酒习惯的HIV感染者，其心血管疾病的风险比未感染者高达218%。

一些研究通过比较不同HIV感染状态下的心血管风险评分（比如，弗雷明汉评分或是美国心脏病学会/美国心脏协会的心血管疾病风险评分），来探讨这些评分中包含的胆固醇和血压等指标的影响。这些研究中包括一项瑞士的HIV队列研究和一项之前在KPNC进行的研究，两项研究都发现HIV感染者相比于普通人群有着更好的心血管健康评分。这与我们的研究发现相似，退伍军人管理局的分析也发现HIV感染者相较于未感染者在控制糖尿病方面表现更好。

HIV感染状态和心血管疾病风险因素控制之间的差异，可能与患者对心血管疾病药物的使用及其依从性有关。就他汀类药物而言，有诊所基础的研究发现HIV感染者使用这类药物的情况更多，而一项针对大型门诊的调查却发现，相较于有服用他汀类药物指示的未感染者，HIV感染者的他汀类药物使用率较低。同样的大型门诊调查还发现，在使用降压药物的情况上，HIV感染与否并不造成差异。

就像之前的研究所展示的那样，我们发现HIV感染者相比于未感染者，心血管疾病的风险有所增加，而这一风险并不受他们的生活习惯或其他临床风险因素的影响。但这项研究的一个重要发现是，我们对HIV感染状态在不同特定人群中对心血管疾病风险影响的差异进行了深入探讨。我们发现，在那些血脂或糖尿病得到完全控制的人群中，HIV感染对心血管疾病风险的影响有所降低。但对于那些血压完全控制的HIV感染者，心血管疾病的风险依然较高。

此外，胆固醇控制不佳的HIV感染者相比于未感染者，面临更高的心血管疾病风险。 这些发现提示我们，对于HIV感染者来说，可能需要对血脂异常和高血压设定更为严格的治疗目标。在脂质方面，一个里程碑式的研究——预防HIV中血管事件的随机试验（REPRIEVE）——已经证明，对于心血管疾病风险较低至中等的HIV感染者，使用他汀类药物可以显著降低重大心血管不良事件的风险，与安慰剂相比。基于我们的这些发现，对高血压进行类似的研究也是非常必要的。

另一个显著的发现是，在那些没有高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟和饮酒习惯的人群中，HIV感染者相比于未感染者，面临更高的心血管疾病风险。退伍军人管理局的一项研究也有类似的发现，即在没有报告饮酒、吸烟和抑郁症状的特定人群中，HIV感染者的心血管疾病风险也显著高于未感染者。

这种在缺乏传统心血管疾病风险因素的情况下HIV感染者仍旧高发心血管疾病的现象，强调了HIV感染相关风险因素在导致心血管疾病中的作用，包括免疫系统被抑制和HIV感染引发的炎症反应对心血管系统的负面影响，这一点也得到了我们之前研究及其他相关研究的证实。

相比之下，与未感染HIV的人相比，HIV感染者在特定风险因素的亚组中心血管疾病（CVD）的高风险被减弱，这些亚组包括报告吸烟的人、超重/肥胖的人以及那些高血压、甘油三酯和糖尿病控制不佳的人。这些发现的一个可能解释是，这些亚组中CVD的总体风险更高；因此，HIV特异性风险因素（即免疫抑制和炎症）可能只有边际效应。

然而，值得注意的例外是，与有频繁不健康饮酒习惯的PWoH相比，PWH的CVD风险高出200%以上。同样，一项VA研究发现，在PWH中，酒精与现存CVD的关联比在PWoH中更强。多中心艾滋病队列研究还指出，重度饮酒仅在PWH中与冠状动脉斑块相关，而低至中度饮酒仅在PWoH中起保护作用。这些发现表明，饮酒对PWH可能特别有害。

这项研究的一大亮点是，它涵盖了一个庞大的HIV感染者群体和在人口特征上相似的未感染人群，这两部分人都来自同一个医疗系统。研究对HIV状态和心血管疾病进行了全面而精确的确认，并采用了一种新颖的指标来衡量风险因素的控制情况。不过，研究也有一些限制。首先，对于那些电子健康记录中未常规记录的因素，如饮食习惯、体育活动和家族中的心血管疾病史，可能存在一些我们没有考虑到的混淆因素，即使对于我们已经测量的因素，如吸烟，我们只区分了是否当前吸烟，这些都可能导致残留混淆。

不过，这种分类错误很可能不会因HIV感染状态而有所不同。此外，对于一些特定的HIV感染者，如无医疗保险者、女性和跨性别人群，这项研究的普遍适用性可能有限，因为对他们的酒精使用筛查可能不够全面。尽管存在这些限制，KPNC的封闭医疗系统保障了研究的内部有效性，而且参与者的保险来源相当多样化，其中超过20%来自公共医疗保险（如Medicare、Medicaid）。

总结来说，我们发现参与护理的HIV感染者（PWH）在高血压、血脂异常和糖尿病方面有着优秀的控制。然而，与未感染HIV的人（PWoH）相比，PWH的心血管疾病（CVD）风险持续较高，包括那些没有确立CVD风险因素历史的人群。结果还表明，虽然有效控制血脂异常和糖尿病可能有助于减少PWH的CVD差异，但即便是在高血压得到良好控制的情况下，仍然存在较高的CVD风险。

胆固醇水平升高的PWH也面临更大的CVD风险。未来的研究需要评估对PWH采取更积极的高血压目标（例如，根据最近的美国心脏病学会/美国心脏协会指南的130/80毫米汞柱）的益处和风险。REPREIVE试验也已经确认，作为高风险群体的PWH在较低的阈值下从他汀类治疗中受益。最后，一个引人注目的发现是，报告频繁不健康饮酒的PWH中CVD风险高出218%。这需要对PWH中频繁不健康饮酒的加强酒精筛查和干预的额外研究，这部分人群很少被研究，以防止CVD和其他不良酒精后果。

注释：

HIV：Human Immunodeficiency Virus，人类免疫缺陷病毒。这是一种病毒，能够破坏人体的免疫系统，导致艾滋病（AIDS）。

PWH：People With HIV，HIV感染者。指那些感染了HIV病毒的人。

PWoH：People Without HIV，未感染HIV的人。指那些没有感染HIV病毒的人。

CVD：Cardiovascular Disease，心血管疾病。这是一个泛指，包括所有影响心脏和血管的疾病，如冠状动脉疾病、高血压、心脏病等。

DMI：Disease Management Index，疾病管理指数。这是一种用于衡量特定健康状况管理效果的指标。

SBP：Systolic Blood Pressure，收缩压。血压测量中的一个指标，指心脏收缩时血液对血管壁施加的压力。

DBP：Diastolic Blood Pressure，舒张压。血压测量中的另一个指标，指心脏舒张时血液对血管壁施加的压力。

LDL：Low-Density Lipoprotein，低密度脂蛋白。通常被称为“坏胆固醇”，与心血管疾病的风险增加有关。

HbA1c：Hemoglobin A1C，糖化血红蛋白。这是一种血液测试，用于评估过去几个月内平均血糖水平，是糖尿病管理的重要指标。