罕见的免疫力：揭秘HIV非进展者如何抵抗艾滋病

在与HIV的斗争中，有一群被称为“病毒血症非进展者”（VNPs）的HIV阳性个体，他们拥有一种罕见的能力：在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下，避免疾病进展。IrsiCaixa艾滋病研究所领导的一项多组学分析揭示了这些VNPs背后的遗传和免疫机制。

抗逆转录病毒治疗的奇迹与挑战

自1987年抗逆转录病毒治疗问世以来，HIV从一个致命疾病转变为一种可管理的状况。尽管治疗取得了进展，但仍有数百万人在免疫恢复方面面临挑战。VNPs极为罕见，占HIV感染成人的不到0.1%。他们即使在病毒复制水平高的情况下，也能在很长一段时间内保持相对稳定的CD4+ T细胞计数，而无需抗逆转录病毒治疗。了解VNPs如何在高病毒载量下维持稳定的CD4+ T细胞计数，可能会为治疗提供新途径。

VNPs的免疫组学观察

与进展者相比，VNPs更有可能携带一个带有Δ32缺失的CCR5基因副本和一个没有的副本（53.8%杂合性），而进展者为16.0%。CCR5Δ32变异减少了CD4+ T细胞上的CCR5受体表达，HIV通常利用这些受体进入细胞。携带这种变异的个体表现出较低的CCR5表达和较低的HIV-1感染率。

在开始ART之前，VNPs的外周血单个核细胞（PBMCs）和各种CD4+ T细胞亚群中显示出明显较低的总HIV-1 DNA水平和完整HIV-1 DNA水平。这也表明在细胞水平上对HIV感染有部分保护。

免疫细胞的平衡艺术

与进展者相比，VNPs有更高比例的原始CD8+ T细胞和较少的活化记忆CD8+ T细胞。原始CD8+ T细胞尚未遇到抗原（触发免疫反应的任何物质）。记忆CD8+ T细胞是成熟的版本，之前遇到过抗原，并在再次遇到时产生免疫反应。VNPs的CD4+ T细胞中也观察到较低水平的凋亡。

通过避免慢性免疫系统激活和过度细胞死亡，VNPs能够维持一个更健康的功能性免疫系统，基本上忽视了HIV复制水平的变化。

单细胞RNA测序的启示

单细胞RNA测序显示，VNPs在多种免疫细胞类型中广泛下调了干扰素刺激基因的表达。这种效应发生在包括髓样细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和NK（自然杀伤）细胞在内的各种免疫细胞中。

肠道完整性与代谢组学分析

测量显示，VNPs的zonulin水平较低，zonulin是肠道粘膜破坏的标记，意味着与进展者相比，VNPs有更好的肠道完整性。代谢组学分析揭示，VNPs的anthranilic酸水平较低，anthranilic酸是色氨酸降解的副产品，与HIV疾病进展中的免疫激活和CD4+ T细胞耗竭有关。

未来的希望

研究表明，通过维持较低水平的免疫系统激活，VNPs避免了慢性炎症和免疫耗竭的有害影响。反过来，免疫功能的保持使VNPs能够在没有抗逆转录病毒治疗的情况下阻止HIV进展为艾滋病。

在弄清楚这个HIV精英控制者小群体自然保护机制的过程中，未来的研究人员现在有了一个成功的模型，可以从中设计干预措施，以恢复更广泛HIV群体的免疫功能。这项研究不仅为我们提供了对抗HIV的新视角，也为那些仍在与HIV抗争的人们带来了希望。

参考来源：

Ángel Bayón-Gil et al, Host genetic and immune factors drive evasion of HIV-1 pathogenesis in viremic non-progressors, Med (2024). DOI: 10.1016/j.medj.2024.09.007