HIV感染对认知能力及智力的影响：研究进展和未来方向
发布日期：2023-11-22
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背景信息
这篇文章是一篇关于HIV感染如何影响感染者认知和智力的综述文章，标题为“HIV感染对HIV感染者认知和整体智力的影响：进展和观点”，出版日期为2023年10月26日，由美国阿拉巴马大学伯明翰分校的David Eugene Vance编辑。文章的作者包括Silvere D. Zaongo、Vijay Harypursat、Farooq Rashid、Désiré Lucien Dahourou、Abdoul-Salam Ouedraogo和Yaokai Chen。这些作者分别来自中国、布基纳法索和美国的研究机构。
文章讨论了被称为HIV相关神经认知障碍（HAND）的一系列认知、运动和情绪状况，以及它们与HIV-1感染和在中央神经系统内复制的关系。它涵盖了智力的概念、HIV对神经元和突触连接的影响，以及HIV阳性个体智力受损的证据。还探讨了肠-脑轴的作用，以及HIV感染如何通过它影响人类智力。最后，文章提供了与HIV和人类智力相关的观点，旨在确定新的研究领域，以更好地理解与HIV感染相关的谜团。
目前，医学界普遍认同，即使是正在接受有效抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒携带者，也可能会出现认知障碍、运动能力下降和情绪问题，这些症状合称为HIV相关的神经认知障碍，与HIV-1在中枢神经系统的感染和活动直接相关。
鉴于该疾病会导致患者在注意力、集中力和记忆力方面遇到障碍，我们有理由推测HIV感染可能会对人类的认知和智力产生影响。本文将探讨智力的定义，智力相关细胞的作用，HIV如何影响这些细胞，以及HIV阳性个体与非感染者在智商测试中的差异。
同时，研究也显示，肠道健康同样会影响智力。虽然HIV感染会严重破坏肠道菌群的平衡及肠道结构，但目前对于这些变化如何影响智力的研究还不够充分。文章也将概述HIV通过肠-脑连接如何影响智力。
最终，我们期望通过对HIV与智力关系的探讨，开拓更多研究途径，以解开艾滋病毒感染相关的神秘面纱。
序章
在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的研究上投入了数十年的大量资金和智力资源，HIV感染至今仍然是全球公共卫生的一大挑战。现代抗逆转录病毒治疗（ART）虽然可以有效抑制HIV-1的复制，使得感染者的生活品质和预期寿命接近健康人群，但是目前还未找到彻底治愈HIV的方法（Zaongo等，2020, 2021, 2022a）。
不幸的是，因为HIV前病毒能在感染细胞内潜伏，患者一旦停止ART治疗，病毒就会迅速反弹（Ho等，2013）。这不仅给患者带来了持续的心理、生理和经济压力（Phillips A. N.等，2016），还要面对ART治疗可能对肾脏（Venter等，2018）、肝脏（Taramasso等，2019）、心脏（Garg等，2013）以及大脑和神经系统（Treisman和Soudry，2016）的潜在副作用。
这些携带着潜伏HIV前病毒的感染细胞，即所谓的HIV储库，是治愈HIV感染的最大障碍（Siliciano和Greene，2011）。一般而言，HIV储库由来自不同器官（如淋巴结、脾脏、骨髓、胸腺、肝脏和胃肠道等；Wong和Yukl，2016）的多种细胞构成。近期的研究强调了大脑作为HIV感染持续存在的潜在场所的重要性（Saylor等，2016）。
众所周知，艾滋病毒（HIV）具有神经亲和性，能够侵犯大脑，可能破坏血脑屏障（BBB；Atluri等，2015；Zhang等，2015；McRae，2016；Patel等，2017；Rahimy等，2017；Bertrand等，2019；Wallet等，2019）的稳定性。HIV的病毒蛋白通过改变GTP酶和ERK1/2的活性，并增加活性氧（ROS；Toborek等，2003；Pu等，2005；Zhong等，2012）的产生，从而扰乱内皮细胞的功能。
除此之外，促炎因子（如肿瘤坏死因子（TNF）-α，白细胞介素（IL）-1β）和C反应蛋白水平的上升，也可能促使脑部炎症加重（Brabers和Nottet，2006；Ross等，2009；Younas等，2016）。这些变化最终可能导致血脑屏障变得异常通透，影响内皮细胞的正常功能，并且可能因星形胶质细胞和周细胞的损毁而导致严重的脑损伤（Ahmed等，2018）。
HIV侵犯大脑组织的一个重要后果是，导致了一系列的认知、运动和情绪问题，这些被总称为HIV相关神经认知障碍（HAND）。HAND通常表现为一些典型的症状，如（i）注意力、集中力和记忆力的障碍，（ii）缺乏动力，（iii）易怒，（iv）抑郁，以及（iv）动作缓慢（UCSF Weill Institute，2022）。据2010年的数据显示，30%-50%的艾滋病患者遭受HAND的影响，其中大多数病例属于轻度（Heaton等，2010）。
根据Wang Y.等（2020）进行的一项最新的元分析数据，HIV感染者中约42.6%患有HAND，88%的情况属于轻微病症。这些发现显示，即便在有效的抗逆转录病毒治疗普及的今天，HAND的发病率仍然很高，尤其是在撒哈拉以南非洲和拉丁美洲地区。而且，HAND的患病比例与收入水平、CD4+ T细胞数及ART治疗的普及程度呈现出负相关性（Wang Y.等，2020）。
研究显示，HIV相关的神经认知障碍会影响患者的注意力、集中力和记忆力，引发关于HIV如何影响感染者智商的合理猜想。例如，2012年在秘鲁的一项研究发现，HIV阳性儿童的智商低于未感染HIV的儿童（Martinez等人，2012）。另一项研究也证实，从出生就感染HIV的儿童智商显著低于健康对照组（Van den Hof等人，2019）。这表明，随着HIV侵入大脑，导致某些认知功能下降，可能会影响感染者的智力水平。
尽管定义智力仍有挑战，但我们知道智力涉及记忆、规划、推理和解决问题的能力（Goriounova和Mansvelder，2019）。HIV如何影响人脑及其对认知和整体智力的潜在影响，是一个需要严肃讨论的问题。为了更全面地理解这种情况，我们需要进行新的研究，并制定有效的干预措施来提升HIV感染者的大脑健康。本文将讨论HIV感染对智力的神经生物学基础的影响，详述智力细胞的作用，探索HIV如何影响这些细胞，以及回顾相关研究，证实HIV感染与智商下降之间存在直接联系。
我们探讨了肠道如何通过肠-脑轴影响智力。这一研究受到了肠道在HIV免疫病变中核心作用的启发，肠道是HIV感染的首发地点，同时也是病毒储藏最多的部位（Wong和Yukl，2016）。HIV感染还会破坏肠相关淋巴组织，导致肠道通透性增加，引起局部和全身炎症，以及免疫系统的过度激活（Chun等人，2008；Sereti等人，2017）。这些由HIV引起的变化很可能会影响肠道的本征功能及其与大脑的交互作用。
因此，Rich等人（2020）指出，在HIV感染者中，肠道微生物与大脑之间的交互可能会促进HIV相关神经认知障碍的出现。早期研究也显示，肠道微生物可能会影响大脑的发育和功能（Al-Asmakh等人，2012）。基于这些研究，肠-脑轴可能成为影响人类智力的一个新的因素，值得我们深入研究HIV是如何影响这一轴线的。接着，我们讨论了肠道如何影响大脑发育和功能，并详细探讨了HIV通过肠-脑轴作用于肠道可能影响智力的机制。最后，我们提供了一些观点，这些观点可能有助于在将来的研究中为HIV与智力关系的研究提供更有力的证据。
智力的概念
智力这一概念的定义极具挑战性。通常我们认为智力是人类记忆、规划、推理、解决问题及做出理性决策的能力（Goriounova和Mansvelder，2019）。但实际上，智力的定义远非如此简单。Sternberg（2012）认为智力是从经验中学习并适应、塑造不同环境的能力。从原始人类到现代社会，正是这种智力和理性认知能力让我们得以生存和发展（Ko，2016）。由于智力难以精确界定，研究人员设计了一系列认知测试来衡量人类在处理速度和语言等不同领域的表现（Goriounova和Mansvelder，2019）。
需要指出的是，智力和认知不同；智力涉及学习和适应能力，而认知是获取知识和理解的心理过程（美国心理学会，2023）。认知测试的结果通常与所谓的普遍智力或“斯皮尔曼的g”（Spearman，1904）高度相关。举例来说，韦氏成人智力量表（WAIS）就是现代常用的测量工具，它将多个认知测试的结果汇总成一个全面的智商（IQ）分数（Goriounova和Mansvelder，2019）。
虽然有批评认为单一的IQ分数无法衡量人类智力的全部，这种批评在某种程度上是合理的，因为IQ测试可能过于简化了智力的复杂性。尽管如此，由于IQ测试与生活成就，包括社会经济地位和早期测量的认知能力，有着密切的相关性，它仍然被认为是一种有效的评估工具（Foverskov等人，2019）。
研究发现，个体的智力特质从年轻时期到老年通常保持稳定（Goriounova和Mansvelder，2019）。例如，在一项针对英国儿童的长期研究中，11岁时智力测试的结果与5年后的国家教育成就测试成绩高度相关，相关系数为0.81（Deary等人，2007）。在另一项研究中，发现11岁的普遍智力测试结果与90岁时相同测试的结果也显示出很高的相关性（校正后的相关系数分别为0.54和0.67）（Deary等人，2013）。
图1展示了智力的生物学基础，包括多种与智力相关的生物标记物。其中GNL3是一种类似鸟苷核苷结合蛋白的分子；NCAPG是非SMC冷凝素I复合体中的一种亚基；DDX27是一种具有DEAD盒的多肽；ITIH3指的是一种Inter-alpha-trypsin抑制剂的重链；PCDHA系列（1至7）指的是一系列原钙黏素蛋白。这些分子都在不同的研究中被提出与智力有关，这些研究包括Gogtay等人（2004）、Jung和Haier（2007）、Brouwer等人（2014）、Pietschnig等人（2015）、Okbay等人（2016）、Ryman等人（2016）、Sniekers等人（2017）、Savage等人（2018）以及Goriounova和Mansvelder（2019）的工作。
而且，越来越多的研究结果表明，智力具有遗传性。通过对双胞胎的研究，Posthuma等人发现智力的遗传性非常高，智力遗传率在50%至80%之间，对于言语IQ的遗传率甚至高达86%（Posthuma等人，2001）。基于此，Plomin和Deary提出了一个观点，认为人类智力可能是人类行为特征中遗传性最强的一项（Plomin和Deary，2015）。
在探讨人类智力的根源，或者更直接地说，"为什么有些人比其他人更聪明"的问题上，一个长期以来被广泛接受的假设是，更聪明的人通常拥有相对较大的大脑。许多研究对这一假设进行了验证，结果普遍表明，大脑体积较大确实与较高的智力有关（McDaniel, 2005; Pietschnig等人，2015）。
然而，Goriounova和Mansvelder提出，更全面地理解人类智力可能需要从三个主要的不同角度来看（图1），即：（i）全脑视角（主要关注大脑的大小和结构），（ii）智力的遗传学角度（关注与智力相关的基因、其多态性及其在细胞间的作用），以及（iii）智力相关的细胞（主要指神经元及其相互连接；Goriounova和Mansvelder，2019）。
我们的讨论将集中在与智力相关的细胞，现代文献报告的HIV感染可能对这些细胞的影响，以及最新研究证据，这些证据展示了HIV阳性个体与HIV阴性个体之间的IQ评分差异。
智力细胞
自从卡哈尔（Cajal）在1893年提出“神经元理论”以后（Cajal，1893），神经元或神经元网络被普遍认为是构成人类智力的基础。尽管如此，在智力研究领域，大脑的宏观特性和与认知相关的基因更受关注，这使得我们对细胞层面的理解仍然有限（Goriounova和Mansvelder，2019）。人类大脑功能依赖于860亿神经元（Herculano-Houzel，2012）及其错综复杂的神经连接网络的协同工作。这个网络是大脑中信息编码、处理和存储中心的动力源泉，正是这一过程构成了我们的认知功能，如Salinas和Sejnowski（2001）所述。鉴于神经元间连接的数量巨大（Drachman，2005），即便是微小的信息处理效率变化，也可能导致认知能力上显著的差异。
研究表明，在年轻人中，负责思考、决策和记忆的大脑皮层比60和70多岁的老年人中更厚，且萎缩速度更慢（Rogalski等人，2013；Gefen等人，2015）。这些研究的作者们认为，老年人认知功能的整体下降是由于在MRI中观察到的大脑变化所致。这些发现是理解智力及其与大脑相关区域的重要初步步骤。人脑包含数十亿细胞，包括神经元和胶质细胞，它们都有许多未知的亚型（Herculano-Houzel，2012）。
研究发现，与更高智力相关的基因表达集中在皮层锥体神经元中（Savage等人，2018；Coleman等人，2019）。这些研究通常使用测试患者的颞皮层大脑样本，以避免影响患者的感官和语言功能（Goriounova和Mansvelder，2019）。因此，我们面临一个问题：锥体神经元在人类智力中的作用是什么？一个研究指出，与啮齿动物和猕猴相比，人类第二/第三层锥体细胞的树突体积更大，结构也更复杂（Mohan等人，2015）。
表 1 . 当代文献评估艾滋病毒感染期间的智商分数。
Testa-Silva等人（2014）的研究表明，人类锥体神经元不仅在结构上与其他物种有所不同，而且还可能具有独特的功能特性。他们发现，人类的兴奋性突触恢复得比啮齿动物皮层的突触快三到四倍，动作电位更快，并且传递信息的速度比小鼠突触快九倍。这种跨物种的差异表明，适应性进化可能促使人类发展出能够执行复杂认知功能的锥体神经元。Goriounova等人（2018）的研究发现，人类锥体神经元的结构和功能差异与智力评分和颞叶的解剖结构有关。他们首次观察到，更高的IQ分数与颞皮层锥体神经元的更大树突、更快的动作电位和更高效的信息处理能力相关联。
近期，Nassif等人（2022）的研究发现，大脑皮层中的神经元与记忆中心海马体之间有直接的连接，这些神经元的结构和功能的完整性对于记忆和学习非常关键。Thomaidis等人（2010）观察到，没有神经影像学异常的HIV患者与健康人在认知发展上相似，但有影像学异常的患者IQ分数较低（p < 0.05）。考虑到神经元在人类智力中的核心作用，要全面理解HIV感染导致的智力下降，就需要更深入地研究HIV对神经元的影响。
HIV 感染、神经元和突触连接
Yu等人（2019）的研究提供了证据，指出HIV感染会延缓大脑皮层的成熟，在青少年中观察到皮层萎缩，特别是在前额、颞叶、岛叶以及双侧小脑的灰质体积显著减少。这种不健全的皮层发展被认为是导致认知损伤的主要因素。正如前文所述，与高智力相关的基因在皮质锥体神经元中有积累，这与Yu等人的发现相一致。HIV感染后不久，病毒即进入中枢神经系统，在初次接触后几天内引发脑炎（Valcour等人，2012）。
在感染初期，HIV会引起中枢神经系统的炎症性T细胞反应，导致血管炎和脑膜炎，并直接损害少突胶质细胞、神经元和白质（Gray等人，1996）。HIV还会在艾滋病患者的大脑皮层中引起神经元凋亡，这可能是造成这些病例中脑部广泛灰质营养不良的原因（Ozdener，2005；Soontornniyomkij，2017）。在这些情况下，人们认为HIV间接导致位于大脑灰质内的神经元细胞体被破坏。
除了对灰质的影响外，HIV感染也被证实对大脑的白质有负面影响。不同于灰质，白质主要由一种脂肪物质——髓磷脂构成，它不仅为神经元提供保护，还使信号传导更加迅速和高效。在HIV阳性个体中，大脑白质减少的情况已在多篇文献中详细描述（McMurtray等人，2008；Mina等人，2021；Sarma等人，2021）。而且，白质减少与运动和认知障碍之间的关联已经被提出（Filley等人，2015；Peng等人，2020）。
图2 HIV能够利用感染的CD4+ T细胞或单核细胞穿越血液进入中央神经系统（CNS），突破大脑的血脑屏障（BBB），这个过程常被比喻为"特洛伊木马"策略。同时，感染的上皮细胞也能将HIV颗粒通过跨细胞转运的方式带入CNS。促炎因子和蛋白质进一步通过改变血脑屏障的通透性，协助HIV入侵。HIV进入CNS后，可以感染巨噬细胞、胶质细胞如小胶质细胞以及星形胶质细胞。活化的星形胶质细胞通过释放病毒蛋白如Tat，触发上皮细胞凋亡，这同样会对神经元产生毁灭性影响，导致神经元的损伤和死亡。感染激活了巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞，它们产生的促炎因子、神经毒素、活性氧（ROS）和活性氮（RNS）共同作用，引起神经元的损害，并通过凋亡机制导致神经元死亡。
研究者们提出，HIV感染通过激活与谷氨酸依赖的PKR样内质网激酶（PERK）相关的应激反应途径，阻止了产髓磷脂的大脑细胞——少突胶质细胞的成熟过程（Roth等人，2021）。在少突胶质细胞无法成熟的情况下，HIV实际上抑制了白质的生成。
公认的是，HIV并不能直接感染神经元，它对神经元的危害主要是间接造成的，主要由HIV引发的神经毒性引起，这种神经毒性是因感染了HIV的小胶质细胞和巨噬细胞释放病毒蛋白和炎症因子所引发的神经炎症响应（Kaul等人，2001年；Ellis等人，2007年；Saylor等人，2016年）。因此，HIV感染可能会导致患者兴奋性突触连接的损失。
Green等人（2019）对推测和揭示这个过程可能机制的研究进行了深入的综述。研究显示，一些研究认为HIV引起的突触损失是与神经元破坏密切相关的终末事件的一部分，其他研究则支持一种类似于稳态调节的机制，这是通过使用模型，其中HIV神经毒素的离散应用模仿了感染的早期阶段。值得庆幸的是，HIV蛋白引起的突触损失及其导致的认知障碍可以通过药理方式逆转，这一点通过使用一种名为ifenprodil的GluN2B拮抗药物得到了证明（Raybuck等人，2017年）。
HIV 阳性个体的智力障碍：来自围产期感染儿童、HIV 暴露儿童和成人的证据
关于HIV感染与智商得分之间关系的研究并不多，但近期对相关文献的综述（见表1）为我们提供了HIV感染对智商影响的重要信息。这些研究主要关注儿童和青少年群体，普遍发现HIV感染与智商分数之间存在负相关。
大约十年前，Martinez等人（2012年）发现HIV阳性儿童的智商分数明显低于HIV阴性儿童，尤其在言语测试方面（81.2对比90.3，p = 0.05）。他们还发现，晚期HIV病的儿童比HIV病程较轻的儿童智商得分和言语表现得分都要低（p > 0.05）。鉴于他们的发现具有开创性，Martinez等人认为有必要进一步研究以确认他们的观察结果。
Kerr等人在2014年的研究中未发现泰国和柬埔寨HIV暴露未感染儿童与未暴露未感染儿童在表现智商分数上的显著差异[90.3对比94.5；平均差异 = −4.12；p = 0.06]，但HIV暴露未感染儿童的总分较低。不过，言语智商分数[81.1对比87.2；平均差异 = −6.09；p = 0.002]和全面智商分数[85.2对比90.3；平均差异 = −5.07；p = 0.01]明显较低。尽管这些发现有助于我们理解HIV对儿童神经发展的影响，但它们尤其突显了HIV可能对围产期感染或暴露于HIV的儿童智力造成的影响。
Cohen等人在2015年的研究中发现，与经济状况相似的健康儿童相比，HIV感染儿童的认知能力较弱。这些HIV感染儿童在智力、信息处理速度和注意力/工作记忆等各个认知领域的表现均不如健康儿童。具体来说，HIV感染儿童的智商分数平均为76（±15.7），而健康儿童的平均智商为87.5（±13.6），差异有统计学意义（p=0.002）。与先前的研究一致，无论是在工业化还是在发展中国家，HIV感染儿童的智商普遍低于健康儿童。
最近的2019年研究显示，围产期HIV感染的儿童与健康对照组相比智商分数显著较低，平均分别为81（±11）和97（±15），差异显著（p=0.005）。Musindo等人在2022年的荟萃分析中指出，大部分最新研究都发现，与HIV阴性的同龄人相比，HIV感染的儿童和青少年的智力功能显著降低。Patel等人在2019年的研究中也表明，贫困和长时间未治疗的HIV可能导致围产期感染的儿童认知发展受限，这一点从他们较低的IQ得分中得到了体现。
虽然Martinez等人在2012年的研究结果已经得到多个研究团队的证实，但我们对于导致这一结果的具体机制仍然知之甚少。然而，一些研究（Phillips N.等人，2016年；Alford和Vera，2018年）表明，HIV感染对工作记忆、执行功能和处理速度等认知领域造成损害，还会影响视觉记忆和视觉-空间能力。
Williams等人在2021年的研究中发现，HIV感染期间的免疫调节失衡与儿童的神经发育和认知表现负相关。特别是与单核细胞激活相关的生物标志物，如CRP、IL-6和sCD163，以及炎症反应，与HIV感染或暴露未感染儿童的认知能力下降有关。因此，HIV感染导致的认知损害可能是导致HIV感染儿童智商较低的原因。
HIV可能通过一些我们还未完全理解或尚未发现的机制，影响到关键的大脑细胞，这些细胞对人类智力的明显表达至关重要。进而引发的问题是，HIV具体影响了哪些细胞？考虑到智力是从年轻到老年的一个稳定特性，这意味着HIV阳性儿童所受的智商损害可能会持续到成年，他们可能不得不承受与认知缺陷相关的长期影响。
图3 HIV感染对大脑灰质和白质的后果示意图显示，在HIV感染过程中（B），神经元的损毁（A）会引起灰质和白质的同时流失。
紧急需要对HIV感染成人与健康成人在智力方面进行更深入的研究，这对于了解非围产期感染患者的智商水平至关重要。目前的研究表明，新确诊的16岁以上HIV阳性患者中有68%出现了智力障碍，远高于对照组的10%（p < 0.001；Sunmonu等人，2015）。
尽管HIV阴性成人对照组的平均教育年限高1年，但使用适配版的韦氏成人智力量表（WAIS）进行的一系列测试（包括言语和操作测试）显示，未经艾滋病毒治疗的HIV阳性成人在智力上的得分低于HIV阴性成人（p ≤ 0.001；Sunmonu等人，2015）。此外，有一半的HIV感染者患有机会性感染（50%；Sunmonu等人，2015），这可能也是影响智商得分的一个重要因素。
根据表1的内容，HIV对感染者的智商水平有影响，因此，HIV感染对HIV感染者智力的潜在影响已超出了猜测的范畴。但是，仅将HIV的影响归咎于对智力细胞即神经元的影响，显然是一个不完整的解释。研究证据指出，肠道特别是肠道菌群对大脑的发展和功能有着重要影响，从而影响智力。
Oluwagbemigun等人在2022年的研究表明，肠道菌群的组成与智商得分相关。他们发现，那些拥有特定优势细菌群落的人，尤其是Ruminococcaceae和Coriobacteriaceae家族为主的群体，其认知性能显著高于其他群体。值得注意的是，HIV感染已知会深刻影响肠道的完整性以及HIV感染者的肠道菌群组成和多样性。根据现代文献，我们也提供了一些证据，这些证据可能帮助解释肠道如何影响人类智力，以及HIV感染如何通过对肠道的影响调节人类的认知功能和整体智力。
肠-脑轴
科学研究已经确立了胃肠道和中央神经系统之间存在双向交流（Rhee等人，2009）。这种复杂的互动关系被称为肠-脑轴，它表明了这两个极其重要器官之间的整合和相互作用程度。基于此，对肠道如何影响人类智力进行探讨是有其合理性的。肠道和CNS之间的复杂互动涉及若干关键要素。例如，众所周知，迷走神经在许多重要功能中起作用（Breit等人，2018），包括消化、情绪和免疫反应等。
同样，神经递质和肠道菌群——由数万亿细菌和其他微生物组成的生态系统——也是维持肠-脑轴通信的重要元素。肠道与大脑之间的通信通过神经、免疫和内分泌等途径的被动和主动机制进行（Shanahan，1999；Drossman，2005；Berthoud，2008）。虽然这些复杂机制的全貌目前尚不明确，但已知的肠道可能影响大脑活动的路径在图4中有所展示。
在Martinez等人（2012年）的研究中发现HIV感染会影响患者的智商分数的同时，Al-Asmakh等人（2012年）的研究则揭示了肠道如何影响胎儿和新生儿大脑发展。根据流行病学研究的数据，某些微生物病原体（例如丁酸梭菌、双发酵梭菌等）与神经发展障碍（如自闭症和精神分裂症）之间可能存在联系，这些病原体负责肠道感染（Finegold等人，2002；Mittal等人，2008；Bale等人，2010）。
另外，梭菌孢子等微生物的存在被认为是兄弟姐妹间自闭症高发率的原因（Finegold，2008年）。啮齿动物的实验研究表明，胎儿期间暴露于弯曲杆菌、大肠杆菌等微生物病原体可能导致行为异常，包括焦虑和认知能力受损（Bilbo等人，2005年；Sullivan等人，2006年；Goehler等人，2008年）。
这些研究结果背后的具体原因尚未完全明确。但是，考虑到胎儿几乎是在无菌环境中发展（Jiménez等人，2005；Steel等人，2005；Jiménez等人，2008；Satokari等人，2009），有可能通过胎盘——母亲和胎儿之间的主要通道——传递母体的微生物代谢产物，从而影响胎儿大脑的发展（Dancis，1965）。尽管产前微生物群可能对大脑发育的具体影响机制尚未确定，但胎盘被认为是影响胎儿大脑发育的潜在途径之一。
根据多项研究（Alonso等人，1991；Henry等人，1994；Maccari等人，1995；McCormick等人，1995；Vallée等人，1997；Caldji等人，1998；Vallée等人，1999），胎盘不仅为胎儿提供对前脑发育至关重要的血清素（Bonnin等人，2011），还在母亲食物短缺时利用自身组织滋养胎儿的大脑，可能将母体的色氨酸转化为神经递质血清素，并通过激素作用（如血清素）调节胎儿的下丘脑-垂体-肾上腺轴。
图4 肠道通过被动和主动机制影响大脑的方式。图A展示的是HIV阴性个体中的情况。此情境中存在三种主要的通信机制。第一种是，免疫细胞与肠道微生物交互作用产生的细胞因子通过血液循环传递至大脑，这些因子能够减少或增加炎症，进而影响大脑的运作（Haroon等人，2014, 2016；Haroon和Miller，2017）。第二种是，肠道微生物与肠道细胞（特别是肠内分泌细胞）发生相互作用，这些细胞产生神经活性分子（如5-羟色胺）和多肽（如胆囊收缩素、肽YY和类胰高血糖素1），这些分子刺激迷走神经并向大脑发送信号（Needham等人，2020）。第三种是，肠道微生物产生的代谢物（如短链脂肪酸的丁酸和乙酸）以及神经递质（如儿茶酚胺、血清素、γ-氨基丁酸）小到足以穿过血脑屏障，直接影响大脑细胞活动。图B展示的是HIV阳性个体中的情况。在HIV阳性情境下，上述每种主要通信机制都发生了深刻变化。实际上，免疫细胞被消耗或产生促炎因子，潜在的致病微生物增生，产生的毒素对大脑的发展和功能产生负面影响。HIV感染还会导致迷走神经功能异常，可能引起胃肠运动缓慢，以及细菌过度生长（George等人，2014）。活跃HIV感染期间，肠上皮/内皮细胞死亡或被困，导致肠道完整性受损，进而发展成渗漏性肠综合症，使微生物能通过血液进入大脑。肠内分泌细胞的消耗导致神经活性分子和多肽无法有效调节CNS中的大脑发展和/或功能。此图取自Montiel-Castro等人于2013年的研究。
产后期是大脑发展的关键阶段。事实上，从出生开始，胃肠道的微生物群就开始定植，这个过程受到分娩方式和喂养模式的影响。临床研究表明，母乳喂养的婴儿在神经发展上有更好的结果，智商分数也更高。与此相比，母乳喂养的婴儿的肠道微生物群据宏基因组学研究显示，比配方奶喂养的婴儿更加多样化和异质化。
母乳喂养对肠道微生物群构成的影响，特别是双歧杆菌的优势，这一点目前尚有争议，有的研究认为母乳和配方奶喂养的婴儿之间双歧杆菌的含量没有差异。然而，双歧杆菌对大脑发展的积极作用不容忽视。例如，人类婴儿肠道来源的双歧杆菌在早期遭受母离压力的大鼠中，对抑郁有潜在的积极影响。双歧杆菌还可能影响大脑脂肪酸的构成。除了双歧杆菌，肠道微生物还合成维生素K2和B12，这些对人体至关重要，其中乳酸杆菌是维生素B12的主要生产者，这对神经系统的发展至关重要。因此，我们可以确信，肠道微生物群对产前和产后大脑的发展有影响。
肠道菌群在调节大脑功能上的作用，特别是在影响情绪和行为方面，已经成为众多研究的重点（Bercik等人，2011；Diaz Heijtz等人，2011；Neufeld等人，2011）。二十年前，Diaz Heijtz等人（2011）提出微生物定植过程可能启动影响运动控制和焦虑行为神经回路的信号机制。
表 2 . 肠道通过关键元素影响大脑发育和功能。
例如，除了前述的细菌，如念珠菌（Candida albicans）的真菌感染也被发现会导致记忆问题和脑部异常，这些异常与阿尔茨海默病的特征相似。Wu等人（2019）发现，念珠菌一旦进入血液循环并到达大脑，便会引发炎症反应并损害记忆。念珠菌在大脑中激活微胶质细胞和星形胶质细胞，形成真菌诱导的胶质肉芽肿。在这些肉芽肿周围发现了淀粉前体蛋白和淀粉样β肽的堆积。此外，念珠菌感染还激活中央神经系统的细胞产生转录因子NF-kB，并诱导产生多种炎症因子，主要是为了增强微胶质细胞的吞噬和抗真菌能力。
念珠菌在大脑中的存在和引发的炎症与记忆损害有关，而这种损害可通过消除真菌来逆转。尽管这些观察是在小鼠中进行的，但考虑到念珠菌在人类肠道中的共生性和在HIV/AIDS晚期可能引起的全身性感染，这些结果可能也适用于人类。在HIV感染所导致的慢性菌群失调环境中，念珠菌可能会在血液中扩散，从而在人类中引起记忆损害。我们的研究团队（Zaongo等人，2023）曾假设，在HIV感染期间，念珠菌可能导致肠道菌群失调，并在身体内包括大脑在内的其他器官中扩散。
HIV 感染对肠脑轴产生负面影响
研究发现，即使在HIV病毒得到抑制的情况下，感染者的肠道中HIV DNA的含量仍然高于血液中的含量（Chun等人，2008；Yukl等人，2013），这突显了肠道在HIV免疫病理学中的核心作用。胃肠道是HIV复制和形成病毒库的关键地点之一（Wong和Yukl，2016；Yoder等人，2017）。由于肠道是全身CD4+ T细胞最集中的地方，部分研究者认为它是HIV持续复制的关键部位（Brenchley等人，2004）。
一系列研究显示，HIV感染改变了肠道菌群的构成（Ceccarelli等人，2019；Rocafort等人，2019；Vujkovic-Cvijin和Somsouk，2019；Ouyang等人，2020），导致肠道微生物多样性的显著变化。除此之外，HIV感染还会导致肠道屏障的结构损伤、粘膜免疫功能的减弱、微生物易位的增加和长期免疫活化，这些都是感染HIV后肠道会遭受的后果。
与HIV阴性个体相比，HIV感染者的肠道微生物群落及其代谢产物在感染期间发生了显著变化。研究发现，肠道中有益的共生细菌数量减少，而可能致病的细菌数量增加。具体来说，像粘膜秋海棠菌、拟杆菌、粪肠球菌等有益细菌数量减少，而像变形杆菌、肠球菌、克雷伯菌、志贺氏菌和链球菌等潜在致病细菌数量增多。粘膜秋海棠菌不仅可能产生对大脑发展和功能至关重要的神经递质血清素，还能产生如乙酸和丙酸这样的短链脂肪酸。
这些短链脂肪酸，包括在HIV感染后减少的丁酸，被认为对多种神经退行性疾病有益。粘膜秋海棠菌还能通过色氨酸代谢产生吲哚和吲哚乙酸。HIV感染期间，肠道中的色氨酸通过细菌的犬尿氨酸途径代谢，产生3-羟基蒽酸酸等代谢物，这些代谢物会导致肠道屏障功能障碍、免疫失衡和炎症，最终影响肠-脑轴的平衡。
如前所述，粘膜秋海棠菌（A. muciniphila）显著参与维护肠-脑轴的完整性。在HIV感染的背景下，未来的研究可能会发现，肠道中粘膜秋海棠菌及其有益代谢物的减少可能是影响认知和整体智力的潜在原因。然而，目前还没有确凿的证据表明HIV感染会导致粘膜秋海棠菌的减少。目前还没有一致的共识来确定所有对人类有益的肠道细菌的准确构成。因此，需要进行更多的研究。
不过，需要指出的是，Oluwagbemigun等人（2022）发现粘膜秋海棠菌和其他一些细菌（如Ruminiclostridium 5、Ruminococcaceae UCG-010、Coriobacteriaceae等）与流体智力有关，后者又与认知性能有关。虽然目前还没有明确列出影响人类智力的细菌清单，但Oluwagbemigun等人（2022）的研究提供了一些有益的信息，并为研究者提供了一个重要的起点，以便开展更多关于HIV感染相关背景下的研究。
HIV感染已知会损害肠道的健康完整性（Ouyang等人，2021；Zaongo等人，2022b）。这种损害是由多重因素导致的，包括免疫细胞的枯竭（Kløverpris等人，2016）和有益细菌的减少，后者原本能促进上皮/内皮细胞产生抗菌肽B型防御素和LL-37。这些抗菌肽有助于与病原体争夺粘附位点。当这些有益细菌数量减少时，机体抑制念珠菌及其他潜在致病微生物的能力会显著下降（Zaongo等人，2023）。
这样，HIV感染者的肠道细胞就会直接暴露于病原体（Luo等人，2019；Zaongo等人，2023）、毒素（Luo等人，2019；Ferrari等人，2022）、生物膜和菌丝（主要是真菌来源；Ponde等人，2021），从而导致肠道上皮/内皮细胞被破坏。HIV在肠细胞内复制还会引起这些细胞通过凋亡而死亡（黏膜凋亡；Somsouk等人，2015）。这些因素共同导致肠道完整性的损失，引发永久的渗漏性肠综合症，并促进微生物易位。因此，HIV可直接引发胃肠功能障碍，这种障碍也涉及到肠内分泌细胞的变化（van Marle等人，2013）。
van Marle等人（2013年）的研究发现，HIV感染减少了HIV阳性患者肠道组织中与血清素和胃抑素相关的免疫反应细胞的数量。他们还发现，这种细胞数量的减少与患者的高HIV病毒载量和存活率相关联。这表明HIV可能导致肠内分泌细胞的减少，但这种免疫病理机制对HIV阳性患者整体智力的影响尚未明确。
我们的团队认为，肠内分泌细胞的损失可能是HIV感染期间智商降低的部分原因。由于肠内分泌细胞能够产生神经活性分子（如5-羟色胺或血清素）和多种多肽，它们的减少将显著影响这些神经活性分子的产生，进而影响大脑功能（Needham等人，2020）。考虑到肠内分泌细胞有多种类型，未来的研究需要进一步探究在HIV感染期间这些不同类型细胞对智力的具体影响。
广为人知的是，HIV感染普遍导致免疫细胞耗竭，以及免疫细胞在HIV感染引发的慢性炎症状态下功能减弱（Baxter等人，2016；Vidya Vijayan等人，2017；Nguyen等人，2019；Wang S.等人，2020；Le Hingrat等人，2021）。从对动物模型进行的研究中，我们还了解到免疫系统对行为和认知功能的发展至关重要。长期疾病和慢性肠道炎症在动物研究中已显示与行为障碍相关，如认知障碍、记忆损害、抑郁和焦虑，这些症状与成年海马区神经发生受损有关。
因此，这些症状可能与HIV感染期间出现的免疫系统功能障碍、免疫细胞耗竭和慢性炎症有关。另外，一些研究显示，促炎细胞因子是导致大脑发育异常的重要介质，尤其是在围产期感染时，所以HIV感染后可能出现行为改变（Cunningham和De Souza，1993；Cai等人，2000；Urakubo等人，2001）。
这种情况可能由海马区广泛表达的细胞因子受体（例如IL-1β）的存在来解释（Salvo-Romero等人，2020）。此外，IL-17被认为与缺血性中风的发病机制有关（Iadecola和Anrather，2011），这说明促炎细胞因子能够影响大脑功能。Benakis等人的研究表明，通过肠道共生微生物减少IL-17和γδ T细胞的作用，可以减轻中风的影响（Benakis等人，2016）。
也就是说，肠道微生物群通过调控细胞因子的表达，进而影响大脑功能。因此，在HIV感染的背景下，肠道中病原微生物数量增多，促炎细胞因子如IL-1（Corley，2000）和IL-17（Maek等人，2007；在HIV感染期间显著增加）的持续表达可能是导致大脑发育异常和功能障碍的责任因素。
上述各点可能影响HIV感染个体的肠-脑轴，并潜在地影响认知和智力总体水平。
观点
要深入了解HIV感染对智力的影响，就需要未来研究在这一吸引人的领域中质量的大幅提升。例如，监测HIV感染持续时间以及开始ART治疗前的具体情况，包括宫内暴露、持续时间和所使用的ART方案等，这可能会为我们提供ART对HIV感染者智商影响的重要信息。精确记录早产情况、营养状况以及HIV感染前后智商分数（来自全面的认知测试）对于了解HIV感染对感染者智力的直接影响至关重要。
同时，对HIV感染个体的早期大脑评估，以及至少每年对不同类别HIV感染个体（如新诊断患者、接受治疗的患者；婴儿、儿童或成人；是否出生于HIV感染母亲）进行一次MRI大脑扫描，将有助于评估随HIV疾病进展而在大脑中出现的结构改变，并深入研究各个受影响区域的特定神经元团簇和神经元。这些建议将显著帮助确保这些研究的数据的有效性和强度。
此外，鉴定与HIV感染期间智力缺陷相关的潜在生物标记物，将成为研究工具箱中极其有用的一部分。还需要确定可能扰乱我们对HIV感染对HIV阳性个体认知影响的清晰理解的潜在混淆因素。最后，应开发一套标准化的研究方法，用于进行与HIV相关的认知研究，以确保研究（无论是活体、体外还是死后研究）的可比性和一致性，并更清晰地了解HIV感染与人类认知和智力之间的潜在联系。
虽然神经元是智力的基础细胞组件，但针对锥体神经元的研究尤为重要，特别是在研究HIV感染的影响时。研究显示，HIV感染减少了大鼠CA1锥体神经元的兴奋性，这可能会干扰神经网络的功能，从而促进HIV相关神经认知障碍（HAND）和抑郁症的发展（Sokolova等人，2019）。
我们认为，临床研究可能揭示锥体神经元兴奋性降低与智力下降之间的联系，从而发展出减轻HIV感染期间智力缺陷出现的治疗方法。除了锥体神经元，还应对其他类型或亚型的神经元进行研究。比如，单细胞测序技术可以根据不同神经元的基因特征来进行区分，这或许可以发现HIV感染期间某些神经元出现衰竭迹象，这可能导致它们通过凋亡过程死亡。这样的机制可能导致HIV阳性个体的智商得分低于HIV阴性个体。单细胞测序技术已被用于揭示HIV免疫病理的复杂性（Zaongo等人，2022a），并可能在未来研究HIV对感染者智力影响时发挥重要作用。
在研究HIV感染对智力的影响时，除了重点关注大脑之外，还应该考虑到肠道如何在感染前后影响大脑的作用，尽管以前的一些研究结果并不一致。例如，在荷兰的一项研究中，研究者在没有严重健康问题的老年人群中没有发现肠道细菌与思维能力或认知能力之间有关联。
而Saji等人（2019年）的研究则显示，没有痴呆症但有轻度认知障碍的患者肠道中拟杆菌的比例更高。他们还发现，拟杆菌数目较多的患者更有可能表现出白质高信号强度和皮质及海马萎缩，这可能与阿尔茨海默病有关。
此外，也有研究显示，高比例的拟杆菌与更好的认知功能相关（Carlson等人，2018年；Tamana等人，2021年）。另外，Oluwagbemigun等人（2022年）观察到，以反刍球菌科和梭菌科为主的微生物群与更高的智力得分相关，还有研究发现以厚壁菌门和拟杆菌门为主的微生物群与较高的认知功能正相关（Tamana等人，2021年）。
研究显示，不同年龄段的参与者（成人和婴儿）的肠道菌群与认知能力和智力之间的关系可能存在差异，这暗示了肠道菌群对智力的影响可能随年龄而变化。此外，Kühn等人（2019）的研究表明性别、教育水平、饮食习惯和酪氨酸摄入量可能会影响智力得分，这些因素可能共同导致智力得分差异的大约6%。
这表明饮食，作为生活方式的重要组成部分，可能会改变肠道菌群的构成。这些结果强调了探索肠道对智力影响的研究难度很大，需要减少潜在的混淆因素，并采用标准化的研究方法来确保研究结果的可比性。因此，未来的研究应该包括更多的参与者，并结合认知和行为测试以及与采集粪便同时进行的大脑MRI。
同时，考虑到上述观点，结合粪便收集和肠道菌群分析的研究将有助于深入理解HIV感染如何影响感染者的智力。此外，合并症如结直肠癌和机会性感染如念珠菌病可能与肠-脑轴有重要关联，因此它们对智商和智力的可能影响值得研究。例如，Lomelí-Martínez等人（2022）指出，口腔感染通常与HIV/AIDS患者相关，它们在免疫缺陷的背景下出现，可能对智商和整体智力有负面影响。
HIV感染导致的免疫缺陷与肠-脑轴互动中关键的CD4+ T细胞耗尽以及持续的系统性炎症有关。因此，免疫细胞耗竭以及持续的促炎细胞因子表达可能会干扰肠-脑轴的正常功能。另外，口腔作为胃肠道的一部分，是从口腔到肛门一系列连续器官的起点，口腔感染的微生物可能进一步在肠道内扩散，对肠道功能产生负面影响。
例如，念珠菌负责口腔念珠菌病，可能从口腔传播到肠道，从而在HIV感染期间加剧肠道失调和系统性感染（Zaongo等人，2023）。我们认为，具有这些特征的HIV阳性个体可能表现出更低的智商得分。这一观点得到了一些研究的支持，这些研究显示，诸如齿状梭菌这样的微生物的口腔定植与认知障碍有关（Pisani等人，2022；Tang等人，2022；Pisani等人，2023）。在HIV感染的背景下，特别是当考虑到念珠菌作为研究重点时，这一结果也可能出现。然而，只有将来的针对性研究才能提供明确的答案。
此外，为了更清楚地理解HIV感染对智商得分的影响，有必要澄清HIV不同亚型（HIV-1或HIV-2）的具体作用。目前为止，所有这篇综述所提到的研究均涉及HIV-1的调查。但至今尚无研究发表关于HIV-2或HIV-1不同群组及亚型对智商得分的影响。我们认为，更加具有侵袭性的HIV毒株可能会导致智商得分的更大降低。因此，在相同的基准上，HIV-2感染者的智商得分可能与HIV阴性个体相仿，而且比HIV-1感染者的智商得分要高。最后，未来的研究中还需评估和明确HIV-1不同组别和亚型感染者的认知趋势。
我们认为，研究HIV对智商的影响与研究认知功能域（如工作记忆、执行功能等）和智力子领域（如流体智力、结晶智力）的研究紧密相关。智力的定义本身就很复杂，而且还有许多未知的变量，针对HIV感染对这些领域和子领域影响的研究将使我们能够更轻松地采用更有针对性的方法来进一步探索这个颇具挑战的科学领域。因此，相较于单独研究各个认知功能域或智力子领域，全面研究HIV对智商的影响将为我们提供更加深入理解人类智力的未知方面（尤其是在细胞层面上）以及它们与HIV的潜在交互作用和联系的基础。
研究结论
本文呈现了一系列当代证据，它们显示HIV感染会对个体的智商得分产生不利影响。HIV作为一种神经亲和病毒，其对智力单元——神经元的损害，很可能是HIV阳性个体中出现的智商缺陷的主要原因。但仅将HIV对智商影响的解释局限在神经元上是不够的。
我们还探讨了肠道如何通过免疫细胞、迷走神经、微生物、代谢产物和神经递质等多个途径影响大脑的发展和功能。有趣的是，研究发现HIV感染显著改变了肠道菌群和肠道微生物群的功能完整性。因此，HIV感染对肠-脑轴的影响也可能是HIV阳性个体智商得分较低的原因之一。
尽管如此，要深入理解HIV感染对认知的影响，还需要开展更多系统的研究，采用更先进的研究方法（如MRI扫描和RNA测序技术）。我们相信，本文提供的观点将激发未来对HIV感染如何影响认知功能的深入研究。
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