HIV用来入侵人类细胞的另一种精明策略
发布日期：2022-11-29
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Nef在激活环中在 Tyr 551 处诱导 Btk 自磷酸化。每个激酶反应均在单独使用 Btk 或在 HIV-1 Nef 野生型 (WT)、PxxP 到 AxxA 突变体 (2PA)、SIV Nef 或野生型 Nef 加 1 µM ibrutinib 作为阴性对照的情况下进行。如图所示，对在 0、30、60 和 120 分钟收集的等分试样进行免疫印迹。(A)激活环中 Tyr 551的 Btk 磷酸化（pTyr 551；左）和使用针对与 Btk C 末端融合的 His 标签的抗体的 Btk 蛋白水平的代表性免疫印迹（右）。(B) Btk 自磷酸化的免疫反应带强度归一化为 Btk 蛋白水平 (pTyr 551/Btk 蛋白质比率）进行 2 次独立实验。使用 Odyssey 红外成像系统对波段强度进行量化。学分：科学信号（2022）。DOI: 10.1126/scisignal.abn8359HIV 大流行 40 多年后，科学家们仍在寻找线索，揭示病毒如何劫持宿主的细胞过程以支持其自身复制，并促进病毒本身的长期生存。由匹兹堡大学的研究人员领导的一项新研究确定了一种名为 Nef 的 HIV 蛋白如何激活宿主细胞中病毒复制所必需的酶活性。Nef是HIV-1和其他免疫缺陷病毒中的一种附属蛋白，虽然在试管试验中对病毒在细胞中的复制来说是可有可无的，但在活体试验中对病毒复制和致病作用来说却是非常关键的。现在，研究人员发现了解释Nef对入侵病毒的重要性的一个可能的机制。Nef通过与CD40L受体信号通道发生相互作用，使得休眠的T-淋巴细胞对HIV-1感染放任不管。Nef蛋白可能会通过创建一个持久的病毒库而大大增强HIV-1的致病能力。“病毒通过破坏宿主信号通路来确保成功复制，”匹兹堡大学医学院微生物学和分子遗传学系的 Manish Aryal 博士写道。“病毒 HIV-1 和 SIV [猿猴免疫缺陷病毒] 产生的 Nef 蛋白通过诱导宿主细胞酪氨酸激酶的组成型激活部分驱动病毒的有效复制。”HIV-1 是导致艾滋病的病原体，并继续助长正在进行的全球流行病。SIV 是一种感染非人类灵长类动物的相关感染因子。与此同时，酪氨酸激酶是对细胞功能至关重要的酶，尤其是作为信号分子参与发生在整个细胞中的复杂信息传递。酪氨酸激酶有整个家族，其中之一是 Tec 家族。这些激酶参与细胞因子受体、G 蛋白偶联受体、淋巴细胞表面抗原和整合素分子的细胞内信号传导机制。它们也是调节免疫细胞功能的关键参与者。Src 家族是另一组酪氨酸激酶。成员是非受体酪氨酸激酶，通常与细胞膜相关，并作为关键的信号传导媒介，调节细胞分化、增殖、迁移、代谢和细胞凋亡等过程。总体而言，酪氨酸激酶可以将磷酸基团从能量分子三磷酸腺苷（ATP）转移到细胞内特定蛋白质的酪氨酸残基上。无论是哪个家族，它们都非常重要，因为它们在众多细胞功能中充当“开”和“关”开关。由于它们无处不在且对细胞功能的重要性，HIV 已经找到了一种绕过酪氨酸激酶以发挥其自身繁殖优势的方法。匹兹堡团队与爱荷华大学的研究人员合作在《科学信号》杂志上发表文章，揭示了 HIV 的 Nef 蛋白如何激活 Btk [布鲁顿酪氨酸激酶] 酶，该酶对 HIV 复制至关重要。Nef 促进 Btk 的结构变化，从而有效地将酶置于 HIV 的控制之下。它通过稳定称为 SH3-SH2 结构域的分子间复合物来完成这项任务。在稳定这个域后，Btk 酶处于 HIV 的控制之下，并执行有利于病毒而不是宿主细胞的任务。HIV-Btk 相互作用的机制不同于 Btk 在健康细胞中的激活方式。HIV 的 Nef 蛋白也有一个单独的手册来激活 Src 家族的酶。但这里的主要信息是：HIV-Btk 相互作用构成了一种以前未被认识的 Tec 家族酶调节模式，并表明 HIV 的 Nef 蛋白可以通过独立的机制诱导酪氨酸激酶活化。“HIV-1 的 Nef 蛋白进化出独特的机制来激活 Src 和 Tec 家族酪氨酸激酶以增强病毒复制，”Aryal 指出。尽管这些发现开辟了新的科学领域，但它们强调了一个看似简单的观点：一般而言，病毒需要数百万年的进化才能完善其超越细胞分子机制的技能。对于像 Aryal 和其他人这样的研究人员来说，破译病毒用来维持自身和作为病原体繁衍的大量肮脏伎俩是一项艰苦的工作。匹兹堡领导的研究增加了越来越多的 HIV 数据目录，这些数据在过去 40 年中不断增加，而且还在不断增长。HIV，即人类免疫缺陷病毒，是一种逆转录病毒，其遗传物质由 RNA 组成。而且因为它被定义为一种逆转录病毒，这意味着 HIV 配备了一种称为逆转录酶或 RNA 依赖性 DNA 聚合酶的酶。该酶使病毒能够通过逆转录酶合成 DNA 双螺旋结构，从而将其 RNA 转化为 DNA。这种狡猾的病毒几乎就像魔法一样，使其遗传物质与其宿主的遗传物质一样：双链DNA。这种非凡的特性使病毒能够在宿主细胞中复制大量自身。尽管这一壮举看起来很了不起，但它并不是艾滋病毒的唯一分子特征，使其成为全球传染性威胁。该病毒可以在可能持续数年的潜伏期中隐藏起来。因此，正如 Aryal 及其同事发现的那样，它操纵酪氨酸激酶的能力应该不足为奇。Aryal 和他的团队在他们的研究中得出结论， HIV 产生的 Nef 蛋白通过多种机制促进病毒复制和疾病进展，这表明抑制这种蛋白可能是控制受感染个体疾病的有效策略。美国密歇根大学（U-M）内科医学和微生物与免疫学教授凯瑟琳-柯林斯（Kathleen Collins）博士发现，HIV利用Nef来逃避人体的免疫系统，通过覆盖细胞表面一种蛋白质的功能，让免疫细胞知道该细胞已被感染并需要消除。通过禁用这种被称为MHC-I的蛋白质，受感染的细胞就能增殖。研究人员已经成功地获得了Nef-CD4和AP-2之间的三维结构，显示了接触面，并使其他研究成为可能，这些研究旨在产生一种占据这一空间的分子，从而阻止蛋白质的作用。目前的研究旨在确定是否有一种美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物或分子已经上市，可以覆盖Nef，恢复MHC-I的功能，并允许人体自身的免疫系统，特别是被称为细胞毒性T淋巴细胞的细胞，识别HIV感染细胞并消灭它们。该团队确定，一种名为concanamycin A的pleicomacrolide能抑制Nef，其浓度远低于抑制溶酶体所需的浓度。在一个概念验证实验中，他们用concanamycin A处理HIV感染、Nef表达的细胞，发现细胞毒性T细胞能够清除感染的T细胞。席尔瓦和他在FMRP-USP的研究小组早些时候发表了一项研究，展示了Nef如何使用另一种细胞蛋白AP-1G2，以及这两种途径之间的联系。这项研究得到了FAPESP的支持。研究小组分析了Nef对宿主细胞内膜的影响，描述了它利用AP-1G2并将CD4发送到溶酶体（细胞器中含有分解蛋白质和其他分子的酶的细胞器）的机制。这会将它们从细胞表面移除，并帮助病毒从细胞中释放，从而传播感染。CD4是HIV用来侵入细胞的受体。如果它留在细胞表面，病毒的释放就会被阻断：因此它被Nef从受感染的细胞中清除。席尔瓦说：“我们指出了这两条道路之间的共同点。为了将CD4和MHC-I送到溶酶体，Nef劫持了这两种途径共有的第三种细胞蛋白。这些发现可以帮助其他研究小组准确地展示Nef如何与第三种蛋白质相互作用，从而确定一个新的靶点，就像AP-2所做的那样。”发表在《PANS》上的一篇文章描述了一种药物的发现，该药物可以帮助免疫系统消除感染了HIV的难以杀死的细胞。HIV建立了无法治愈的持久性感染，因此需要开发新的方法来增强HIV感染细胞的清除率。HIV编码Nef，它可以下调感染细胞中MHC-1的表达，从而损害细胞毒性T淋巴细胞的免疫介导清除。伴刀豆球蛋白A恢复了MHC-1，并通过细胞毒性T淋巴细胞增强了HIV感染的原代细胞的清除率。伴刀球霉素A抵消了针对多种MHC-1同种异型的HIV进化枝中的Nef，表明其具有广泛的治疗用途。
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