图：从受感染的H9 T细胞的质膜复制的HIV-1病毒颗粒（橙色）的透射电子显微镜照片。图片来源：尼伊德、弗利克在过去的一年里，两名新人治愈艾滋病毒的消息占据了头条新闻，激起了人们对这些科学奇迹可能预示着四十年来抗击该病毒的充满希望的讨论。对于在HIV治疗领域工作的研究人员来说，这些病例是鼓舞人心的，因为它们证明了实际上有可能从体内根除这种非常复杂的病毒。也就是说，这种治疗方法是毒性太大的治疗方法的结果，除了少数人之外，不能尝试所有人。因此，虽然它们提供了通往成功的科学路线图，但它们并不一定使研究人员的工作变得更容易，因为他们正在努力开发替代方案：安全，有效且至关重要的是，可扩展的疗法来治愈艾滋病毒。“艾滋病毒一直是一个难以追踪的坚果，”纽约市威尔康奈尔医学的传染病专家Marshall Glesby说，他是最近艾滋病毒治愈案例研究之一的合著者。“但是，在我们对病毒隐藏在体内的位置以及从这些部位清除病毒的潜在方法的理解方面，正在取得渐进式进展。HIV治疗研究领域还很年轻。如果不是第一次成功的治疗方法 —— 一种成为科学家的催化剂和指路明灯的治疗方法，它可能永远不会像近年来那样膨胀。
变革性的成功
在1990年代末和2000年代初，艾滋病毒研究机构将其大部分精力和资源集中在治疗和预防病毒上。实际上，治愈艾滋病毒通常被认为是一个遥远的梦想，只有少数研究人员追求这样的目标。然后，在2008年，德国科学家宣布了第一例最终被认为是成功治愈该病毒的病例。根据HIV非营利组织AVAC的数据，这一概念验证点燃了该领域，并引发了金融投资的飙升 - 到2020年非制药行业资金达到3.37亿美元。临床医生能够治愈一个住在柏林的美国男子的艾滋病毒，名叫蒂莫西·雷·布朗，利用他也被诊断出患有急性髓系白血病（AML）的事实。这使得布朗成为干细胞（骨髓）移植治疗血癌的候选人。布朗的治疗小组依赖于在具有北欧血统的人中发现的罕见的遗传异常的存在。它被称为CCR5-delta32突变，它产生的免疫细胞在其表面上缺乏一种称为CCR5的某种共同受体。这是HIV通常锁定的钩子，以开始感染免疫细胞并劫持其机器以制造病毒的新副本的过程。临床医生发现了一个干细胞供体，他不仅是布朗的良好遗传匹配，而且还具有CCR5-delta32突变。首先，他们用全剂量化疗和全身放疗破坏了布朗的免疫系统。然后，他们通过干细胞移植有效地给了他捐赠者的免疫系统。这治愈了他的艾滋病毒，确保他体内任何剩余的病毒都无法感染他的新免疫细胞。从那以后的几年里，这种方法的变体已经治愈了其他四个人，或者可能治愈了。这些病例为研究人员提供了越来越多的确定性，即有可能实现最终目标：一种绝育治疗，其中身体已经摆脱了能够产生自身可行的新拷贝的每一个病毒拷贝。“如果你完全取代免疫系统，即使是所谓的不易感的免疫系统，你也不会治愈感染，”俄勒冈健康科学大学疫苗和基因治疗研究所副所长路易斯皮克说。“HIV可能隐藏在非免疫细胞中，如内皮细胞，并且仍然找到感染的靶标。但皮克说，迄今为止已经治愈或可能被治愈的一小部分人“表明情况并非如此。然而，这些成功并没有为全世界估计的3800万病毒感染者中的少数人打开治愈艾滋病毒的大门。至关重要的是，向任何没有资格进行干细胞移植以治疗血癌或其他健康状况的人提供这种危险和有毒的治疗方法是不道德的。例如，布朗差点因治疗而死亡。一些重复他案件的努力都失败了。
为什么艾滋病毒如此难以治愈？
1996年，艾滋病毒的高效治疗进入市场，将曾经的死刑判决转变为可控的健康状况。今天，这种称为抗逆转录病毒药物的药物组合疗法非常安全、耐受和有效，它使接受者的预期寿命延长到接近正常。但是，尽管这些药物可以抑制病毒复制，以至于标准测试无法检测到，但它们无法从体内根除HIV。这种病毒库由大部分进入静止或潜伏状态的长寿免疫细胞组成。抗逆转录病毒药物仅靶向正在积极产生病毒新拷贝的细胞。因此，当HIV感染了处于非复制状态的细胞时，病毒仍然处于这些药物的雷达之下。停止治疗，在任何时候，这些克隆自己的细胞中的任何一个都可以重新启动它们的引擎，并用HIV重新填充身体。这种现象就是为什么艾滋病毒感染者通常在停止抗逆转录病毒药物后的几周内经历病毒反弹的原因。这就是为什么鉴于这种病毒复制对身体造成的伤害，艾滋病毒感染者必须无限期地接受病毒治疗，以减轻感染的有害影响。“一个关键的新进展是发现那些携带病毒的细胞似乎对死亡具有抗性，这是癌细胞的问题，”HIV治愈研究员，加州大学旧金山分校医学教授Steven Deeks谈到病毒库时说。“我们将利用新的癌症疗法，旨在靶向这些有弹性的，难以杀死的细胞。
后续行动
然后，在西雅图举行的2019年逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上，研究人员宣布了两项新的病例研究，这些研究涉及患有血癌和艾滋病毒的男性，他们接受了与布朗相似的治疗。这些被称为杜塞尔多夫和伦敦患者的男性分别接受了霍奇金淋巴瘤和AML的治疗。到会议召开时，两人都已经长时间没有病毒反弹，没有病毒反弹。直到今天，两人都没有经历过病毒式反弹——导致伦敦和杜塞尔多夫案例研究的作者最近断言，它们分别“肯定”和“几乎肯定”被治愈了。2022年2月，一组研究人员在CROI上报告了虚拟的首例女性艾滋病毒治愈病例。她接受的白血病治疗代表了一项重要的科学进步。这种治疗血癌的尖端方法被称为单倍脐带移植，其开发是为了弥补在干细胞供体中找到密切遗传匹配的困难 - 传统上需要这种匹配来提供干细胞移植正常工作的最佳机会。在试图治愈HIV时，这种努力更具挑战性，因为CCR5-delta32突变非常罕见。这名美国妇女从一名患有基因突变的婴儿身上移植了脐带血，然后从一名成年人身上移植了干细胞，而成年人却没有。虽然每个供体只是部分匹配，但两种移植的组合旨在弥补这种不理想的情况。结果是一种新的抗HIV免疫系统成功绽放。该女子案例研究的作者，包括威尔康奈尔的马歇尔·格莱斯比（Marshall Glesby），估计这种新方法可以将HIV治愈治疗的候选人数量扩大到每年约50人。7月，在蒙特利尔举行的国际艾滋病大会上，研究人员宣布了第五名可能治愈艾滋病毒的人的病例。这名美国男子于1988年被诊断出患有该病毒，三年前进行干细胞移植时已63岁，他是通过这种治疗获得潜在成功的最年长的人，也是与该病毒一起生活时间最长的人。由于他的年龄，他接受了降低强度的化疗来治疗他的AML。有希望的是，他仍然击败了癌症和病毒。这名男子案例研究的主要作者，加利福尼亚州杜阿尔特希望之城传染病副临床教授Jana K. Dickter说，这些病例为研究人员提供了指导。“如果我们能够成功地为HIV感染者修饰T细胞中的CCR5受体，”她说，“那么我们就有可能治愈一个人的HIV感染。科学家们还知道，有两名女性，她们自己的免疫系统，以一项非凡的壮举，似乎治愈了她们的艾滋病毒。两者都是大约每200名艾滋病毒感染者中就有1人，被称为精英控制者，他们的免疫系统能够在没有抗逆转录病毒治疗的情况下将病毒的复制抑制到低水平。研究人员认为，这些女性的免疫系统设法优先消除了感染了能够产生可行新病毒的病毒DNA的免疫细胞，最终成功地消灭了每一个这样的拷贝。
寻找圣杯
当他们寻求比干细胞移植方法更安全，更广泛适用的治疗方案时，HIV治愈研究人员正在寻求各种途径。一些研究人员正在开发遗传治疗，例如，他们试图编辑个体自身的免疫细胞，使它们缺乏CCR5核心受体。“我特别兴奋的科学以及我们和其他人正在努力的科学是使这种治疗成为一种体内可交付的疗法，它不依赖于移植中心，最终可以在门诊环境中进行，”西雅图弗雷德哈钦森癌症中心干细胞和基因治疗项目主任Hans-Peter Kiem说。然后是所谓的“休克和杀伤”方法，其中使用药物从储库中冲洗病毒，然后使用其他治疗方法杀死受感染的细胞。相反，“阻塞和锁定”试图将储层细胞永久冻结在潜伏状态。研究人员还在开发治疗性疫苗，以增强对病毒的免疫反应。“进展将是渐进的和缓慢的，”皮克预测，“除非从左翼领域发现一个不可预测的进步，彻底改变了这个领域。我确实认为这会发生。我个人的目标是成为一名非常优秀的左外野手。
