更好地了解炎症，能帮助艾滋病的治疗吗？
发布日期：2019-08-11
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慢性炎症
巴黎巴斯德研究所的Michaela Muller上周在墨西哥城举行的第十届国际艾滋病学会艾滋病科学会议（IAS 2019）上概述了免疫激活和HIV诱导炎症的研究。她强调了慢性炎症与建立艾滋病毒库之间的联系。她还分享了非人类灵长类动物的见解，这些灵长类动物虽然有高的病毒血症，却能逃过炎症，这表明自然杀伤细胞起着至关重要的作用。
即使抗逆转录病毒治疗（ART）能很好地控制（检测不到）个人的HIV病毒载量，低水平的HIV炎症也普遍存在。这种炎症发生在大多数艾滋病毒感染者中，他们在感染的慢性阶段（即原发性感染后）开始接受抗逆转录病毒治疗。HIV相关慢性炎症的一个众所周知的后果是非艾滋病共病（如心血管疾病和癌症）和死亡率的增加。
在原发性HIV感染期间，在ART之前，炎症水平非常高，是HIV疾病进展的一个强有力的预测因子。因此，研究表明，早期ART是在急性期开始的，效果更好。其好处包括减少艾滋病毒储存库的大小、病毒多样性、免疫激活和炎症，以及快速免疫恢复。
然而，科学家们希望在急性感染的早期开始ART可以使T细胞活化和炎症水平正常化。不幸的是，在一些研究中，炎症标志物没有显示出这种结果，即使是在ART开始后很长时间。一个例子来自泰国急性HIV感染队列，在经过长时间的ART治疗后，肠道中的Th17细胞（一种产生白细胞介素-17的CD4 T细胞）水平没有恢复正常。
Muller-Trutwin解释说，尽管它们可能有用，但很难确定足够的生物标记来监测ART诱导的组织损伤修复。一些标记物（包括Zonulin、LBP、SCD14和瓜氨酸）反映出良好的组织损伤（如Th17细胞丢失和肠道免疫屏障破坏）。然而，它们中的大多数没有足够的特异性，也与可能同时发生的其他免疫激活（例如CD4激活和巨噬细胞激活）有关。
一些研究发现慢性炎症与HIV病毒库的大小相关，而有些则没有。然而，有一项研究显示，在开始ART之前，病毒RNA的大小与病毒RNA之间存在相关性，这表明，在长期ART期间，与维持HIV储存库相关的不是慢性炎症水平，而是急性感染时组织损伤。如果没有完全修复。
所以，即使在长期的ART下，慢性炎症对建立艾滋病毒库有何贡献？许多研究已经解决了这个问题，提出了几种机制。例如，趋化因子（由细胞分泌以动员和激活抗感染白细胞的小蛋白，参与许多免疫和炎症反应），已知在艾滋病毒感染后升高，并可能负责吸引新的靶细胞，特别是活化的CD4 T细胞-到受感染的组织，在那里它们将被感染并促进病毒复制。趋化因子还具有增强潜在细胞或病毒复制的能力，如一些研究所证明的。
同时，慢性炎症可以通过几种方式损害免疫反应。例如，炎症增加了pd-1受体的水平，众所周知，它抑制了长期感染或肿瘤反复刺激的T细胞的功能。最终，炎症会对肠道和淋巴组织造成损害，除了急性感染时发生的损伤。
Muller-Trutwin简要回顾了许多已测试或正在测试药物（有时来自其他疾病领域）的研究，以防艾滋病毒引起的炎症。从细胞因子抑制剂和伐甘西洛韦（一种抗CMV药物），到他汀类（心血管药物，现在已知也可以减轻炎症），再到维生素D和运动的结合。到目前为止，大多数研究都没有得出结论。
即使病毒载量无法检测到，仍然需要了解为什么艾滋病毒会诱发炎症，并确定哪些机制可以调节这种现象。
在这个领域，研究人员可以从非人类的灵长类动物模型中学到很多东西。一旦它们感染了SIV（猿免疫缺陷病毒），亚洲猕猴就以类似于人类感染HIV的方式发展为艾滋病（这就是为什么它们被称为“致病模型”）。另一方面，非洲绿猴子和乌黑的红树林是“自然宿主”。尽管他们的血浆和肠道中有很高水平的病毒血症，但和人类一样，他们没有慢性炎症。
它们是如何避免炎症的？目前还不清楚。但我们知道，这些天然宿主不会失去Th17细胞；它们维持肠道屏障；它们不会表现出细菌易位（当细菌因炎症而变得可渗透时，细菌从胃肠道进入其他器官，通过肠道粘膜屏障）。它们的淋巴结没有被破坏。事实上，虽然非洲灵长类一般不控制病毒的复制，但它们的淋巴结却非常强烈。这种对病毒复制的局部有效控制的一个可能原因是自然杀伤（NK）细胞（免疫系统中攻击和破坏受感染细胞或肿瘤细胞的细胞）迁移到淋巴结。
这就提出了一个显而易见的问题：为什么这些自然宿主能够局部控制病毒复制，为什么亚洲猕猴不会发生这种情况？Muller-Trutwin展示了正在进行的非洲绿猴（自然宿主）NK细胞检查的初步数据，显示NK细胞的扩张。这与亚洲猕猴感染SIV后的过程不同。NK细胞分化的概念是一个新的发现。她说：“你知道的是T细胞，而不是NK细胞。”
基于这一发现和IL-21的作用，没有这种细胞因子，NK细胞无法分化，Muller-Trutwin的团队加入了一项关于亚洲猕猴感染SIV的ART的现有研究，观察NK细胞，并观察如果IL-21与ART结合会发生什么。这项研究有两个手臂，每个手臂上有八只猕猴，接受ART和IL-21，或者单独接受ART。
在几个时间点分析处理过的猕猴的NK细胞。在第一轮IL-21之后，NK细胞开始表现出抑制病毒复制的活性。第二轮比赛后，与另一只手臂相比，更大的抑制效果得到了明确的证实，并有望在未来取得更多的结果。
在她的结论中，Muller-Trutwin再次强调，需要更多的组织损伤和修复的生物标志物来监测干预措施；NK细胞的领导是值得追求的，因为它们可能在减少艾滋病毒的储存中起到关键作用；许多经验教训可以学习。来自自然宿主的NT，正朝着艾滋病治疗的方向发展。
参考资料
Müller-Trutwin M Therapeutic approaches to control HIV immune activation. Tenth International AIDS Society Conference on HIV Science, Mexico City, presentation TUSY0404, 2019.
信息发布：【高翔】
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