科学家研发“阻断-锁定”新策略，让HIV病毒在体内长期保持休眠状态，探索功能性治愈之路
发布日期：2024-04-20
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文章原名为《新的潜伏促进剂用于阻断和锁定功能性治愈策略的当前观点》，由Eline Pellaers等人撰写。该文章发表在2024年的《Current Opinion in HIV and AIDS》期刊上，卷号为19，文章编号为95-101，第3期。
这篇文章讨论了一种新的治疗HIV的策略，叫做“阻断-锁定”方法。这种方法的目标不是彻底消灭病毒，而是让病毒在体内长期保持休眠状态，防止它再次引发疾病。科学家们正在寻找和测试一些特殊的药物，称为潜伏促进剂（LPAs），它们能够使HIV病毒保持在一种安静的潜伏状态。
这些药物通过不同的方式干扰病毒的复制和激活，比如改变病毒在细胞内的位置，或者改变细胞内部的化学环境来抑制病毒。尽管这些药物显示出了希望，但目前还没有一个能够完全达到长期让病毒休眠的目标。研究人员正在继续努力，希望通过改进这些药物，最终找到一种有效的方法来控制HIV，实现所谓的功能性治愈。
摘要
目前，HIV患者主要依赖抗逆转录病毒疗法（ART）进行治疗。但一旦治疗暂停，病毒便会从那些处于休眠状态的细胞中重新活跃，导致病情反弹。因此，科研人员正致力于开发一种全新的治疗策略，旨在彻底清除或永久性地使HIV病毒的潜伏库失去活性。
此前的研究主要集中在“激活-消灭”策略上，该策略通过激活潜伏的病毒库来消灭它。然而，由于在临床试验中取得的成效有限，研究者们开始转向“阻断-锁定”策略。这一新方法的目标是通过阻断HIV病毒的转录过程，并将病毒基因锁定在一个深度休眠的状态，即便在停止治疗后，也能保持这种状态，从而实现功能性治愈。
在这一新策略中，科研人员利用一种称为潜伏促进剂（LPAs）的化合物，它们可以促进HIV病毒基因的转录沉默，并改变病毒启动子区域的表观遗传环境。为了成功实现“阻断-锁定”策略，我们需要更深入地了解HIV-1基因表达的转录和表观遗传调控机制，以便设计出更有效的LPAs。在本篇综述文章中，我们将回顾并讨论自2022年至2023年期间文献中提到的各种LPAs。
简介
抗逆转录病毒联合疗法（cART）能有效降低HIV-1病毒的复制速度，但HIV病毒的前病毒仍可藏匿于免疫细胞构成的潜伏库中。这些潜伏的前病毒不进行复制，能够避开免疫系统的监控。不过，一旦中止治疗，潜伏库中的病毒能够迅速反弹，因此患者需终身坚持治疗。HIV-1感染者面临的挑战包括药物副作用、治疗成本、耐药性问题以及社会歧视等。此外，由于慢性炎症，HIV感染者还可能经历早衰。这些因素都凸显了治愈HIV-1感染的紧迫性和重要性。
为了彻底治愈HIV-1感染，科研人员正在探索根除或永久性地使病毒潜伏库失去活性的方法。目前，研究者们正在研究包括CAR-T疗法和基因编辑技术在内的多种策略。在这些策略中，最广泛研究的可能是“激活-消灭”策略，该策略通过使用潜伏激活剂（LRAs）来重新激活潜伏感染的细胞，并通过病毒自身的细胞病变效应或免疫介导的清除机制来消灭这些细胞。
然而，由于在临床试验中取得的成效有限，研究者们开始转向寻求一种通过永久性沉默潜伏库来实现功能性治愈的新方法。功能性治愈可能比彻底根除病毒更为可行，因为人类基因组中约有8%由已经转录沉默的内源性逆转录病毒序列构成。此外，一些HIV感染患者在没有接受治疗的情况下仍能控制病毒，这些人被称为“精英控制者”和“治疗后控制者”。
HIV-1感染的功能性治愈策略被称为“阻断-锁定”方法。该方法利用潜伏促进剂（LPAs）来“阻断”HIV-1的转录过程，并“锁定”前病毒启动子于一种持久的深度潜伏状态，即使在停止使用药物后也能保持这一状态。为了实现这一永久锁定的表型，LPAs必须能够诱导表观遗传修饰，以沉默HIV-1的基因表达。目前，已经提出了多种LPAs的候选化合物，其中最为人所知的可能是Tat蛋白抑制剂——二脱氢皮质蛋白A（dCA）。
研究表明，dCA能够在体外条件下，有效阻止从HIV-1感染患者分离的CD4+ T细胞在复合物移除后25天内的病毒再激活，以及在BLT人源化小鼠模型中，治疗中断后19天内的病毒再激活。然而，到目前为止，所有正在研究中的LPAs都未能实现将前病毒永久锁定在深度潜伏状态的目标。这表明，我们需要持续不断地研究，以发现新的药物靶点和LPAs。在本篇综述中，我们将提供关于“阻断-锁定”治疗策略的最新进展。
潜伏期促进剂
LEDGIN GS-9822：这是一种小分子化合物，通过结合病毒整合酶的LEDGF/p75结合位点来抑制病毒整合，从而改变HIV-1的整合偏好，促使病毒整合到转录活性较低的区域，减少病毒的转录和再激活。
Ponatinib (AP2453)：这是一种用于治疗某些类型白血病的酪氨酸激酶抑制剂，被发现能够减少多种潜伏激活剂诱导的HIV-1再激活，并通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路和p65来促进潜伏。
Sulforaphane：这种化合物通过激活Nrf2来抑制HIV-1感染，Nrf2是一个调控氧化应激反应基因表达的转录因子，能够抑制NF-kB信号传导，从而减少HIV-1的转录和再激活。
Senexin A and BRD6989：这两种CDK8/19抑制剂通过抑制RNA Pol II的磷酸化来减少HIV-1的转录，从而促进潜伏。
ARN-3236, YKL-05-099, and HG-9-91-01：这些盐诱导激酶（SIK）抑制剂通过控制昼夜节律来抑制HIV-1的复制和再激活。
Wogonin：这是一种从中草药中提取的黄酮类化合物，能够抑制HIV-1的再激活，并通过降低p300蛋白水平来减少HIV LTR的巴豆酰化修饰，从而促进潜伏。
Topotecan：这是一种用于治疗癌症的喜树碱类似物，能够通过影响HIV-1的转录和RNA剪接来促进潜伏。
结论
策略转变：近年来，对于HIV治疗的研究重点从彻底消灭病毒（病毒根除）转向了长期沉默病毒库（功能性治愈）。
新药物发现：研究团队通过筛选FDA批准的药物和草药，发现了几种新的潜伏促进剂（LPAs），包括Ponatinib、Wogonin和Topotecan。
作用机制：LPAs通过不同的机制来抑制HIV-1的转录和再激活，其中一些LPAs能够诱导深度潜伏状态，即使在停药后也能抵抗病毒的再激活。
挑战与进展：虽然LPAs显示出潜力，但需要进一步的优化。当前面临的挑战是如何实现对HIV-1基因表达的持久沉默，以及需要更深入地了解病毒反弹与表观遗传学之间的关系。
未来方向：作者强调了对未来研究的期待，包括对LPAs的进一步优化和对“阻断-锁定”策略的深入研究，以提高功能性治愈HIV-1感染的可能性。
信息来源：New latency-promoting agents for a block-and-lock functional cure strategy Current Opinion in HIV and AIDS 19(3):p 95-101, May 2024. | DOI: 10.1097/COH.0000000000000844
信息来源：【互联网】
排版编辑：【高翔】
信息发布：【高翔】
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