为什么艾滋病难以治愈？
地区：
库车市来源：
互联网发布者：
高翔时间：
2023-10-19 16:39:01点击：
抗逆转录病毒药物（ARV）的开发是艾滋病毒感染管理的一个重要里程碑。ARV可抑制宿主细胞中的病毒活性，从而最大限度地减少对细胞的损伤并延长寿命。然而，由于病毒成功的免疫逃避机制，四十年来一直难以找到有效的治愈方法。
HIV-1 病毒粒子是球形的，具有从病毒包膜 (env) 突出的病毒糖蛋白尖峰（糖蛋白 120 (gp120) 和 gp41）。其他结构包括负责引导有效感染细胞形成病毒粒子的组抗原 (Gag) 和含有对病毒复制至关重要的酶（如逆转录酶、蛋白酶和整合酶）的 Pol 蛋白 。病毒蛋白，如病毒蛋白 R (vpr)、病毒蛋白 U (vpu) 和病毒颗粒感染因子 (Vif) 对于调节核输入、复制、CD4 分子降解、病毒颗粒从细胞中释放和增强病毒发病机制非常重要。
HIV生命周期由11个阶段组成，包括结合/附着、融合、运输、核输入、逆转录、整合、转录/翻译、组装、出芽和释放。
HIV 逃避免疫系统的能力是其数十年来无法治愈的核心原因。HIV具有多种旨在逃避或解开宿主免疫系统的固有机制。
HIV通过下调MHC I类和II类分子的表达来逃避宿主免疫系统，这些分子是免疫细胞抗原呈递和识别所必需的蛋白质。通过多种机制在分子水平上发生，包括 HIV 干扰 MHC I 类和 II 类基因转录和翻译的能力，从而减少这些分子在受感染细胞表面的总体表达。这种效应主要由 HIV-1 辅助蛋白 Nef 介导，它对于病毒发病机制至关重要，因此是抗逆转录病毒药物发现的潜在靶标。
病毒包膜糖蛋白 gp120 具有高度可变性，它可以通过中和针对该蛋白特定区域的抗体而快速突变以逃避识别，从而产生可与 gp120 结合但无法阻断的非中和抗体。
HIV感染引起的持续抗原刺激导致T细胞活化和增殖，最终导致T细胞耗竭。其次，HIV 上调 T 细胞上的抑制性受体，例如程序性细胞死亡受体 1 (PD-1)、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 以及含有 T 细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域的蛋白 3 (TIM) -3)，负向调节 T 细胞的激活和功能 。第三，HIV下调关键转录因子和细胞因子的表达，例如效应T细胞必需的T细胞中表达的T-Box蛋白(T-bet)、干扰素-γ(IFN-γ)和IL-2函数。这些机制共同导致 T 细胞耗竭，导致免疫监视和 HIV 感染细胞的清除减少，最终病毒在宿主体内持续存在。
通过诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡来杀死受感染的T辅助细胞。其次，感染 HIV 的细胞可以通过释放病毒蛋白（如 Tat、Nef 和 gp120）来导致未感染 T 辅助细胞的旁观者杀伤，这些蛋白通过多种机制（如 Fas、FasL 上调）激活附近细胞的凋亡途径。和 TNFα 表达[ 115 ]、Bcl-2 表达减少和 p53 激活。第三，HIV蛋白可以通过破坏细胞蛋白和细胞器（例如线粒体）的正常功能来诱导细胞死亡途径，导致感染和未感染的T辅助细胞死亡。T辅助细胞的丧失会损害免疫系统对HIV做出有效反应的能力，从而使病毒在宿主体内持续存在和复制。
HIV 复制速度很快，产生大量可能发生突变的病毒颗粒。其次，HIV 逆转录酶（负责复制病毒基因组的酶）容易出错，这增加了复制过程中发生突变的可能性。第三，免疫系统通过针对特定的病毒蛋白对艾滋病毒施加选择性压力，这导致免疫系统难以识别的变异体的出现。因此，艾滋病毒可以积累突变，使其逃避免疫识别并继续复制。
通过表达包膜复合物来逃避宿主免疫系统，该包膜复合物最大限度地减少抗体进入，这是指被免疫系统识别的病毒外表面。HIV 的包膜蛋白通过各种机制经历分子水平的变化。HIV的包膜蛋白被糖分子覆盖，使其高度糖基化，这可以通过保护包膜蛋白的脆弱区域不被抗体识别来防止抗体与病毒结合并且中和病毒。另一种逃避机制是HIV的包膜蛋白发生快速突变，使得病毒不断逃避抗体识别。通过频繁改变包膜蛋白的形状，艾滋病毒可以避免被针对先前病毒株产生的抗体识别。这使得免疫系统难以产生有效的抗HIV抗体。
干扰素主要由宿主细胞产生和释放，如免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、T细胞）和非免疫细胞（成纤维细胞、上皮细胞），以应对病毒感染、某些细菌感染或其他免疫触发因素。在检测到病毒颗粒后，干扰素会产生抗病毒氛围，通过诱导抗病毒蛋白的表达和激活免疫细胞的机制抑制病毒复制。
然而，病毒可以通过阻断Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）途径来解除这种宿主防御机制，从而终止干扰素的产生。JAK/STAT通路在HIV等病毒感染期间的炎症调节中发挥着关键作用。该途径的激活剂有助于控制HIV，但HIV Vpu和Nef通过IFN-α刺激因子破坏JAK/STAT的激活，减少其诱导。HIV还促进1型IFN-JAK/STAT通路成分的降解，抑制特异性干扰素刺激基因（ISG）的诱导。各种病毒都有逃避JAK/STAT信号传导的机制，异常的JAK/STAT信号与免疫系统失调有关。
HIV的发病机制是由宿主和病毒之间复杂的相互作用决定的。HIV已经进化出逃避免疫监视、感染人类细胞并通过多种复杂机制继续在宿主细胞内复制，例如MHC分子的下调、非中和抗体和其他HIV相关蛋白的产生以诱导免疫衰竭、激活细胞凋亡和 JAK/STAT 通路失调。同时这对于改善艾滋病毒疾病管理和寻找治愈方法也非常重要。
参考文献：
1、https://doi.org/10.3390/cells12101351
【责任编辑：阿杰 邮箱：xjpop@vip.qq.com】
本文仅代表作者个人观点，与新疆男孩网无关。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本站证实，对本文以及其中全部或者部分内容、文字的真实性、完整性、及时性本站不作任何保证或承诺，请读者仅作参考，并请自行核实相关内容。本站转载仅限于非商业性信息传递之用，如无特别声明，本站转载之各种内容之版权均属其著作权人所有。如果我们的转载行为侵犯了您的正当权益，请联系我们，我们将在最短的时间内删除，并致以歉意。
新疆艾滋病检测：13999198395|感染者互助QQ群：5480101|
