研究发现：LM11A-31能够穿透HIV感染者血脑屏障，减少脑部病毒复制和炎症，并有效降低大脑中的病毒库
发布日期：2024-09-16
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文章原名为《LM11A-31，一种p75神经营养因子受体调节剂，抑制巨噬细胞中的HIV-1复制和炎症反应》，作者为Golnoush Mirzahosseini等人。文章于2024年7月25日发布在《Experimental Biology and Medicine》上。
文章的主要结论是，LM11A-31作为一种能够穿透血脑屏障的化合物，显示出抑制HIV-1病毒复制和减少炎症反应的潜力，特别是在大脑中的病毒储存库。这种化合物不仅对细胞毒性较低，还在减少与HIV-1相关的神经损伤方面表现出独特优势。因此，LM11A-31有可能成为一种新的HIV-1治疗药物，特别是用于那些现有药物难以触及的神经系统部位。
图：LM11A-31 对 MDM 中 HIV-1 复制的影响。
抗逆转录病毒药物在HIV-1治疗上取得了显著进展，并提升了感染者的生活质量。然而，这些药物由于难以穿透血脑屏障，导致HIV-1病毒在大脑中的储存库（如血管周围的巨噬细胞和小胶质细胞）中持续复制，从而引发HIV-1相关的神经认知障碍。
因此，开发一种能穿透血脑屏障并靶向HIV-1在大脑储存库中病理过程的新型疗法至关重要。最近研制的LM11A-31（一种p75神经营养因子受体的调节剂）能够穿过血脑屏障。本研究探讨了LM11A-31是否可以抑制巨噬细胞中的HIV-1复制、氧化应激、细胞毒性和炎症反应。
研究结果显示，LM11A-31（100 nM）单独或与达芦那韦（5.5 µM）联合使用，均能显著抑制病毒复制并减少细胞毒性。而且，LM11A-31的抗HIV-1效果与达芦那韦相当。虽然在HIV-1感染的巨噬细胞中p75NTR表达水平升高，但LM11A-31并未显著降低这一表达。
此外，研究还表明，LM11A-31单独或与达芦那韦联用时，能够显著抑制HIV感染巨噬细胞中如IL-1β、IL-8、IL-18和TNF-α及趋化因子MCP-1等促炎性细胞因子的分泌。LM11A-31在这些方面的效果与达芦那韦相似。然而，LM11A-31对U1巨噬细胞中的氧化应激、抗氧化酶表达或自噬标志蛋白的表达没有明显影响。
这些结果表明，LM11A-31能够穿过血脑屏障，并在抑制大脑储存库中的巨噬细胞中HIV-1复制和炎症反应方面显示出治疗潜力。
当前的抗逆转录病毒药物由于无法有效穿透血脑屏障（BBB）抑制神经HIV，导致HIV-1病毒在大脑储存库中持续复制，并引发HIV-1相关的神经认知障碍（HAND）。LM11A-31是一种p75NTR调节剂，其在多种神经系统疾病中，如阿尔茨海默病（AD）、缺血性中风和创伤性脑损伤中表现出显著疗效。
研究团队的研究显示，LM11A-31能够抑制巨噬细胞中的HIV-1复制，并抑制小胶质细胞的炎症反应，而这些细胞是大脑中的主要病毒储存库。由于LM11A-31具有穿越BBB的能力，可能被开发为一种新型疗法，用于抑制HIV-1神经病理过程和HAND。
此外，LM11A-31还有潜力治疗阿尔茨海默病，这在HIV-1老龄化人群中是一种常见的并发症，因此，它在HIV-1和AD共存的情况下，可能带来双重治疗收益。
人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）主要感染T细胞、外周巨噬细胞和中枢神经系统中的细胞，如血管周围巨噬细胞和小胶质细胞。虽然联合抗逆转录病毒治疗（ART）能控制外周病毒水平并改善感染者生活质量，但由于难以穿过血脑屏障（BBB），无法有效抑制大脑中的病毒储存库，这导致HIV-1相关的神经认知障碍（HAND）依然普遍存在。
LM11A-31是一种新型水溶性化合物，能够穿过BBB，抑制前体神经生长因子（proNGF）与p75神经营养因子受体的结合。研究表明，LM11A-31不仅具有良好的口服生物利用度和安全性，还在多种中枢神经系统疾病中展现出治疗潜力。
目前，LM11A-31正在针对轻中度阿尔茨海默病进行临床试验，并显示出抑制HIV-1病理过程的潜力。研究团队推测，LM11A-31可以抑制HIV-1感染的巨噬细胞中的炎症反应，成为一种潜在的新型治疗手段。
研究发现，LM11A-31这种化合物在体外实验中表现出抑制HIV-1病毒复制和减少炎症反应的潜力。
它在巨噬细胞中能够有效降低病毒复制，尤其是在治疗的最初24到48小时内。此外，LM11A-31还能够显著减少细胞中的氧化应激和炎症因子，如IL-1β、IL-8和TNF-α，这些炎症因子通常与HIV相关的神经损伤有关。
重要的是，LM11A-31在抑制病毒的同时，对细胞的毒性较低，且不会显著干扰细胞的自噬过程或抗氧化酶的水平。
这些结果表明，LM11A-31有潜力成为一种新的治疗手段，针对那些抗逆转录病毒药物无法穿透的大脑病毒储存库，提供额外的保护。
研究重点分析了LM11A-31作为治疗HIV-1相关神经疾病的潜力。虽然当前的抗逆转录病毒疗法在控制HIV-1方面有一定效果，但它们难以穿透血脑屏障（BBB），无法有效抑制大脑中的病毒储存库。
LM11A-31通过穿越血脑屏障，有效抑制了神经元和巨噬细胞中的HIV-1复制，并减少了炎症反应。它在应对HIV-1引发的神经病变，尤其是HIV-1相关的神经认知障碍（HAND）方面，展现出独特的治疗潜力。
此外，研究还探讨了LM11A-31与现有治疗方法的结合使用可能带来的协同效果，并指出了LM11A-31在其他神经退行性疾病治疗中的前景。尽管LM11A-31显示出良好的疗效，但研究指出需要进一步的动物实验和临床试验来更深入地验证其在HIV-1治疗中的应用潜力。
信息来源：LM11A-31, a modulator of p75 neurotrophin receptor, suppresses HIV-1 replication and inflammatory response in macrophages Original Research Exp. Biol. Med., 25 July 2024 Sec. Pharmacology and Toxicology Volume 249 - 2024 | https://doi.org/10.3389/ebm.2024.10123
信息来源：【互联网】
排版编辑：【高翔】
信息发布：【阿杰】
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