亦敌亦友：自噬在HIV-1感染中的矛盾作用
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2024-09-20 13:37:56点击：
自噬是病毒先天免疫防御系统的重要组成部分，其主要功能是通过识别并降解病毒及其组分，自噬(autophagy)是II型程序性细胞死亡（凋亡、铁死亡、焦亡也都属于程序性死亡）。过程中，细胞利用溶酶体降解，选择性地清除自身受损、衰老或过剩的生物大分子和细胞器，释放出游离小分子供细胞回收利用的正常动态生命过程，是机体的一种自我保护机制。然而，某些高度适应性的病毒，例如大流行性人类免疫缺陷病毒1（HIV-1），已经发展出策略来中和甚至利用自噬过程，以促进其自身的有效复制。
近期，Viruses刊登了德国乌尔姆大学团队的一项研究，其中概述了自噬与HIV-1之间复杂的相互作用，探讨了自噬对HIV-1复制的影响，并详细报道了HIV-1如何操纵受感染细胞及其他细胞中的自噬，同时强调了自噬与HIV-1相互作用中的组织和细胞类型特征。蚊子将自噬的外来调节视为针对HIV-1的推定双刃剑，讨论了对未来抗逆转录病毒治疗和治疗方法的潜在影响，从而再次评估了自噬的抗病毒和前病毒作用，以说明自噬在HIV-1发病机制和治疗中的矛盾作用。
自噬，这一源自希腊语的概念，意指“自身”与“噬细胞蛋白”的结合，是一种在进化上高度保守的细胞质分解代谢途径，扮演着维持细胞稳态和复杂调节的关键角色。自噬可分为三种模式：宏观自噬、微观自噬和伴侣介导的自噬。其中，最为人熟知的是宏观自噬（以下简称自噬），其特点是形成胞浆双膜小泡，即自噬小泡或自噬体，用以吞噬细胞质中的物质。
自噬机制最初被理解为一种非选择性的细胞降解途径。然而，最新的研究揭示，自噬也能够通过特定的自噬受体，实现对特定细胞内物质的精确靶向降解，这一过程被称为“选择性自噬”。例如，Sequestosome-1（SQSTM 1/p62）作为一种关键的自噬受体，能够识别并招募特定的底物进行降解，其中包括通过泛素化修饰的蛋白质。自噬作为一种重要的细胞应激反应机制，在外部或内部应激条件下（如饥饿、高温、渗透压变化或病原体感染）被激活，以应对这些挑战，维持细胞内环境的稳定（图1）。
（左图）自噬诱导后，AMK激活ULK 1。负调节由mTORC 1/2和酪蛋白酶II复合物提供。PI3KC3复合物I的激活促进了内质网上PI3P的产生。PI3P组装WIPI蛋白和DFCP 1以促进初始吞噬团形成。对于吞噬细胞来说，细胞质货物通过选择性自噬受体（SAR）招募。LC3被ATG4蛋白分解形成LC3-I。由ATG7、ATG3和ATG5-ATG12-ATG16L1介导的泛在素样结合过程将磷酸乙醇胺（PE）连接到LC3-I上以产生LC3-II，其装饰吞噬物的内外膜。吞噬细胞成熟为双膜小泡，称为自噬体。在RAB蛋白、SNARE蛋白、PI3KC3复合物II和HOPS复合物的介导下，自噬体与髓鞘融合，形成自噬髓鞘并导致货物、内膜和SAR的降解。
自噬通量的调控涉及一组特定的激酶，这些激酶控制着自噬的周转率。例如，应激传感器5' AMP-激活蛋白激酶（AMPK）由α、β和γ亚基组成，其激活导致Unc-51样激酶1（ULK1）复合物的磷酸化和激活。ULK1复合物包括ULK1、自噬相关蛋白13（ATG13）、FAK家族激酶200 kDa蛋白（FIP200）和ATG101。雷帕霉素（mTOR）复合物1和2（mTORC1和mTORC2）或异源四聚体酪蛋白激酶II（CK2）复合物（由CK2α、CK2α'和两个CK2β亚基组成）的抑制作用提供了ULK1复合物活性的负调节。
激活的ULK1复合物进一步刺激III类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）复合物I，该复合物由Beclin-1、ATG14、Vps34和膜锚定蛋白Vps15组成。该复合物的活性导致3-磷酸磷脂酰肌醇（PI3P）的局部产生增加，进而招募与磷酸核苷酸相互作用的WD重复蛋白和含双FYVE结构域的蛋白1（DFCP1），这对于选择性自噬尤为重要。
双层膜结构的吞噬物通过ATG9依赖性方式与内质网来源的脂质组装。ATG8蛋白（如GABARAP和LC3同工型）经历泛素样修饰，其中LC3蛋白由ATG4处理成LC3-I，再通过ATG7和ATG3的作用与磷酸铵（PE）结合形成LC3-II，插入吞噬体。LC3-II通过选择性自噬受体（如NBR1、OPTN、SQSTM1）招募特定货物。
精确自噬的目标识别不依赖蛋白质标签，而是通过特定受体直接识别。吞噬物成熟形成自噬体，LC3-I转变为LC3-II，标记自噬体。自噬体与髓鞘融合形成自噬髓鞘，由PI3KC3复合物II促进，涉及Beclin-1、UVRAG、Vps34、Vps15等成分。最终，货物、自噬受体和内膜在低pH值下被溶酶体酶分解，碎片被回收为细胞营养物。
自噬在受损、错误折叠或废弃的蛋白质或细胞器的更新中发挥着关键作用，对于细胞内稳态非常重要。因此，自噬功能障碍与多种疾病相关，包括癌症、神经退行性疾病和传染病。
选择性自噬在靶向并消除入侵病毒方面扮演着关键角色，其中异噬是一种选择性的宏自噬/自噬过程，用于清除侵入的病原体。因此，自噬被视为抗病毒细胞固有先天免疫防御系统的重要组成部分。病原体，如病毒、细菌、真菌和寄生虫及其成分，通过选择性自噬（SAR）被识别并靶向进行降解，从而从细胞中被清除。除了直接的抗病毒作用外，自噬还能促进病毒的识别和免疫系统其他部分的激活。例如，通过将病原体相关分子模式暴露于模式识别受体（PRR），如位于晚期核内体中的Toll样受体7，自噬可能促进对病毒的感知。此外，自噬消化后产生的病毒成分肽被呈递在抗原递呈细胞上，以促进抗病毒获得性免疫。
自噬是先天免疫的核心参与者。由于这一作用，自噬被认为是抵御病毒（包括大流行病毒）的不可或缺的防御机制，例如严重急性呼吸道综合征病毒2型（SARS-CoV-2）和人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）。
HIV-1是导致获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的病原体。HIV-1起源于猿猴免疫缺陷病毒（SIV），属于慢病毒属和逆转录病毒科。该病毒通过20世纪初的几次人畜共患病传播事件被引入人类群体。自20世纪80年代以来，HIV-1已感染全球超过7500万人，截止2022年）约有3900万人感染。HIV-1主要感染CD4 + T细胞和巨噬细胞，感染急性期过后，HIV-1潜伏在一部分通常长寿的CD4 + T细胞中，建立了一个将前病毒DNA HIV-1基因组整合到宿主细胞基因组中的库。
群体特异性抗原，gag；聚合酶，pol；包裹物，env；病毒感染因子，vif；病毒蛋白R，vpr；病毒蛋白U，vpu；负面因素，nef；病毒粒子蛋白表达调节因子，Rev；转录反式激活因子，tat。
HIV-1病毒颗粒包含两个相同的10 kB RNA基因组副本，由核壳蛋白（NP）包装和保护。病毒颗粒由p24外壳蛋白亚基组成的锥形外壳保护，膜上含有7-11个由gp120和gp41组成的病毒糖蛋白（GP）三聚体（Env）。Env与CD4和辅助受体CC-趋化因子受体5（CCR5）或CXC-趋化因子受体4（CXCR4）结合，使病毒能够感染CD4+ T细胞和巨噬细胞。病毒进入细胞后，RNA基因组逆转录为双链DNA，通过核孔进入细胞核并整合到宿主基因组中。整合的前病毒DNA通过宿主编码的机制转录和翻译成病毒蛋白。病毒基因组编码Gag、Pol和Env多蛋白，以及调节和辅助蛋白，这些蛋白在细胞膜上组装并释放不成熟的病毒颗粒。病毒颗粒成熟后，多蛋白自催化加工，形成完全感染性的HIV-1病毒。
当前的抗逆转录病毒疗法（ART）已将HIV-1感染转变为可控制的慢性病，但无法消除潜在的HIV-1库，故而需要终身治疗。鉴于HIV-1病毒的高度变异性，耐药株的产生是一个潜在风险。为了有效控制这一风险，建议采用多药物联合治疗策略，特别是那些针对病毒复制周期各个环节以及细胞内病毒依赖性因素的药物。尽管采取了这些措施，但在极个别情况下，仍有可能出现耐药性的情况。
针对HIV-1潜在储层，本研究提出了两种治疗策略：
一是“激活与清除”，即利用潜伏期逆转剂激活病毒，随后通过免疫系统进行清除；
二是“沉默与锁定”，旨在永久性沉默整合的前病毒，并将其固定在潜伏状态。
这两种策略在理论上具有潜力，但它们均面临着治疗效率、副作用以及彻底清除病毒感染细胞的挑战。特别是“沉默与锁定”策略，目前仍需患者终身接受治疗，并且这两种方法均处于初期研发阶段。
为了激发新型治疗方法并补充ART，同时也为了更好地了解HIV-1的病理和生命周期，了解其与抗病毒先天免疫（例如自噬）的相互作用是不可轻视的一环。
作为细胞固有抗病毒防御机制的一部分，自噬在HIV-1感染后开始发生诱导。据报道，Tat 、Tiv和p17 等病毒蛋白可触发自噬（表1，图3a）。
(a)自噬传递病毒粒子和病毒蛋白的降解。例如，TRIM 5 a靶向p24，Tat通过p62降解，HDAC6靶向HIV-1蛋白Vif和p55进行自噬清除。自噬对病毒粒子/病毒成分的降解提供了触发PRR依赖性先天免疫激活的PAMP。病毒抗原通过自噬加工并负载在MHC-II分子上。
(b)HIV-1蛋白质，例如Tivr、Tat和p17，触发感染细胞中的自噬。Env和Tat调节旁观者细胞的自噬。Tat通过介体PKM 2-mTOR-AMK诱导自噬。Vpr阻断FOXO3介导的自噬基因转录。Nef抑制亲自噬TFEB，促进BCL2的激活，靶向HDAC6进行降解，失活PI3KC3复合物II并干扰STX 17介导的自噬体与髓鞘的融合。Gag与LC3-II合作协助其处理。Vpr触发SNAPIN的降级。Tat通过与LAM 2相互作用抑制自噬成熟。Vpu介导Tetherin限制并促进HIV-1萌芽。
绿色箭头表示正刺激;红色箭头表示负调节；红色十字表示抑制
病毒颗粒及其蛋白质如Vif、Gag和Tat被自噬机制靶向以进行降解。宿主因子HDAC6通过与APBOEC3G结合并利用其BUZ结构域结合Vif，促进Vif和Gag的自噬降解。TTP-43稳定HDAC6表达，增强其降解作用。TRIM 5 a通过结合HIV-1的Gag蛋白诱导自噬，促进病毒外壳的降解。自噬还通过与p62的相互作用靶向Tat进行降解。自噬不仅降解病毒成分，还通过暴露病原体相关分子模式（PAMP）促进免疫反应，过程中可能涉及HIV-1的识别和抗原提呈。
越来越多的证据显示，自噬在HIV-1感染中功能复杂，其作用根据细胞类型和感染阶段的不同，可能促进或抑制病毒传播。HIV-1蛋白对自噬过程的影响广泛而深远，其中Nef蛋白尤为关键，它作为自噬的主要抑制因子，通过多种机制调控自噬的早期和晚期阶段。Nef蛋白通过招募E3泛素连接酶Parkin，增加BCL2的单泛素化水平，从而抑制自噬的启动。Nef还可直接与Beclin-1结合，促进mTOR的激活并抑制TFEB的亲自噬作用。
在自噬成熟过程中，Nef通过抑制PI3KC3复合物II的功能以及干扰STX17与IRGM的相互作用，进一步抑制自噬的进程。同时，Nef还靶向宿主限制因子HDAC6进行降解，以此保护病毒蛋白免受自噬清除的影响。这些机制共同作用，确保了HIV-1在宿主体内的生存和复制。
HIV-1病毒不仅通过其Nef蛋白，还通过其他辅助蛋白如Tivr、Vif、Tivu等参与调节自噬过程。
Tivr：通过降解转录因子FOXO3a来减少CD4+ T细胞中自噬蛋白的转录。
AMK：其磷酸化作用则促进FOXO3的核转运，上调自噬相关基因。
Vpr：通过耗尽SNAPIN阻碍自噬晚期，并增加髓鞘pH值以防止神经元自噬降解。
VP：其与LC3C的相互作用有助于去除限制因子Tetherin。
除上述物质外，HIV-1的调节蛋白和结构蛋白能够调节自噬。HIV-1的反义蛋白ISP能刺激单核细胞等细胞的自噬。Tat蛋白通过抑制STAT1磷酸化阻断IFN-γ诱导的巨噬细胞自噬，减少LC3表达和自噬体水平，同时增强自噬体与髓鞘的融合，影响神经元自噬降解，可能导致HIV-1相关神经认知障碍。Tat还能通过激活mTOR和抑制AMK来抑制自噬。Gag蛋白与自噬标志物LC3共定位，而Env蛋白能触发旁观者细胞的自噬，影响T细胞和树枝状细胞的自噬过程。这些机制可能与HIV-1的发病机制相关。
HIV-1的主要靶细胞是CD4+ T细胞和巨噬细胞（后者程度较小）。在这两种细胞类型中，自噬不仅在先天防御中发挥作用，还对细胞稳态具有重要影响。例如，T细胞的激活和分化以及巨噬细胞的分化过程都需要自噬通量的参与。在感染HIV-1的CD4+ T细胞中，自噬主要表现出抗病毒效应，自噬的激活能够减少病毒复制，例如，通过选择性降解Tat蛋白（图4）。
图4.自噬在HIV-1感染中提出的细胞类型特异性作用
在CD4 + T细胞中，感染会引发主要是抗病毒的自噬反应，从而导致受感染细胞的细胞死亡。释放的Env引发旁观者CD4 + T细胞的自噬，导致细胞死亡
在受感染的巨噬细胞中，自噬被激活并促进HIV-1复制。分泌的Tat调节旁观者巨噬细胞的自噬
同样地，抑制树枝状细胞中的自噬会促进HIV-1的复制，增强HIV-1向CD4+ T细胞的转移，并减少MHC-II介导的HIV-1抗原向CD4+ T细胞的递呈。然而，在感染HIV-1的神经胶质细胞和巨噬细胞中，自噬似乎是由HIV-1诱导的，其目的是维持细胞存活，并且已被证明是有效产生HIV-1所必需的。在这些细胞中，Gag蛋白与自噬体共定位，并且有观点认为自噬对于最佳加工Gag蛋白是必要的。
重要的一点是，HIV-1还以细胞类型特异性的方式调节受感染细胞和旁观细胞的自噬。
Env诱导的旁观者自噬被认为能促进CD4+ T细胞的死亡，并可能选择性地导致这些细胞的丧失。在巨噬细胞中，Tat通过AKT-STAT3信号通路激活旁观者自噬，但这些细胞在HIV-1感染过程中并未显著减少。研究表明，自噬对HIV-1的两种主要靶细胞（T细胞和巨噬细胞）有不同影响：在T细胞中，自噬主要具有抗病毒作用；而在巨噬细胞中，自噬既有助于病毒生产，又需避免因自噬过度导致的细胞降解。需要进一步研究以深入理解自噬与HIV-1在不同细胞类型中的特异性相互作用。
自噬在先天免疫防御和病毒依赖机制中扮演着重要角色，其激活和抑制均可能产生抗病毒效果，因此被视为对抗病毒的双刃剑。自噬的调节可通过多种化合物实现，包括雷帕霉素及其类似物，这些化合物通过抑制mTORC1来诱导自噬。此外，还有ATP竞争性mTOR抑制剂和双重PI 3 K-mTOR抑制剂，以及海藻糖和Metabolitan等药物，它们通过不同的机制影响自噬。自噬的抑制则可通过3-甲基腺苷、Wortmannin、LY 294002、氯喹、羟氯喹和巴菲洛霉素A1等药物实现，这些药物分别作用于自噬的不同阶段和机制。
自噬调控在癌症治疗领域的应用已受到广泛研究。尽管单独使用mTOR抑制剂激活自噬通量的治疗效果有限，但与细胞毒性化疗或放射疗法联合应用在体外实验中显示出积极效果。抑制自噬可能通过促进过度增生组织的细胞凋亡，从而增强肿瘤细胞的死亡，并补充现有的细胞毒性化疗手段。目前，几项I/II期试验评估了HCQ与细胞毒性药物的联合治疗脑癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肾脏癌和前列腺癌患者。虽然已经被批准用于癌症治疗，但目前还没有基于自噬调节的抗病毒疗法。
体外研究表明，多种药物和化合物通过激活自噬机制，能够抑制HIV-1的复制和病毒粒子释放。这些药物包括mTOR抑制剂（如雷帕霉素、伏立诺他等）、BET抑制剂、海藻糖、SMAC模拟物、miRAB 40以及针对HIV-1 Gag的非沉默mRNA。此外，工程化的恒河猴TRIM5α也被研究用于通过自噬降解HIV-1成分。这些发现表明，自噬激活化合物可能作为抗HIV-1治疗的辅助手段，但目前这些药物的效率和特异性尚未达到现有HIV-1治疗方法的水平。
HIV-1治疗的主要难题在于彻底清除宿主体内的病毒以达到治愈目的。目前，所有已探索的治疗策略均集中于正在复制或进入宿主细胞的HIV-1，因为自噬过程并不影响处于转录潜伏状态的HIV-1。但也有研究提出，通过调节自噬可能有助于增强针对病毒储存库的治疗策略，从而提升治疗效果。
据报道，负载Tat-Beclin-1肽的脂质包被的杂合聚（乳酸-乙醇酸）（LGA）纳米颗粒通过自噬细胞死亡诱导（自身死亡）优先诱导潜伏感染的CD4 + T细胞的细胞死亡。同样，纳米颗粒包封的v-FLIP-a 2肽诱导潜伏感染细胞的自身分裂。自噬调控机制可能进一步优化“休克与杀灭”策略，该策略涉及首先激活宿主体内的潜伏感染，随后将其清除。
这些研究表明，与促进潜伏期逆转的试剂组合，可以通过氯喹或SAR 405的自噬抑制来实现对再激活T细胞的选择性杀伤。激活自噬的各种策略已被证明可以限制HIV-1的复制，而自噬抑制可能会补充当前针对潜伏库的努力。
作为先天免疫防御机制的一部分，自噬在限制HIV-1的感染与复制过程中地位重要。然而，HIV-1已成功进化出规避甚至利用自噬的策略。Nef蛋白被确认为HIV-1编码的主要自噬抑制因子，其能够抑制自噬的启动及转换过程。值得注意的是，Nef针对两种结构相似的复合物（PIKC3-复合物I与II），尽管它们具有相同的组成成分，却采用了两种不同的抑制机制：通过激活自噬抑制剂Bax-2，PI3K-CI的活性受到抑制。
为了防止PI3KC3-CII的激活，Nef采用了分子模拟策略，模仿与Beclin-1抑制剂RUBCN相似的结构，但Nef并非HIV-1中唯一操纵自噬的蛋白质。据报道，所有辅助蛋白以及大多数结构和调节蛋白都会通过各种机制影响自噬（表1）。因此，自噬的多层控制对HIV-1的生存和复制尤为重要。
HIV-1对自噬的影响确实呈现出一种复杂且矛盾的局面，这主要源于病毒采取的双重策略：一方面，防止自噬转换，以避免病毒粒子或病毒成分的髓鞘降解；另一方面，利用自噬机制中负责膜重排和运输的功能以促进病毒复制。例如，Nef蛋白通过抑制自噬来减少病毒蛋白产物的降解，而Vpu蛋白则利用自噬机制来抵消Tetherin的限制作用。在巨噬细胞中，自噬甚至被用于Gag蛋白的加工。这种既抑制又利用的策略，也体现在某些HIV-1蛋白在自噬中看似模糊的作用上，如矩阵蛋白p17既能诱导自噬，又能抑制自噬，这种现象可能部分解释了细胞类型特异性效应。
考虑到自噬既具有抗病毒作用又具有前病毒作用，自噬的激活和抑制都可能限制HIV-1的复制。
HIV-1病毒编码了多种抑制自噬的因子，不过，自噬的激活能够削弱病毒对自噬机制的抵抗。在感染初期，病毒可能最为脆弱，尤其是在调控自噬的关键辅助蛋白尚未重新表达之前。尽管如此，对自噬过程的全面抑制反而会增强HIV-1的传播能力。也就是说，虽然自噬有时看似具有潜在的抗病毒效应，但单纯抑制自噬通量并不具备实际的抗病毒功能。
HIV-1所利用的自噬机制中的宿主依赖性因素，已被识别为迄今未被开发的治疗靶点。自噬的调控可能对治疗策略具有重要意义，尤其是在结合潜伏逆转剂作为“休克并杀死”策略的一部分时，这有望增强对病毒库的靶向效果。遗憾的是，涉及自噬的治疗方法仍面临显著挑战，因为药物必须能够到达如大脑等潜在隔离的病毒储库，同时，潜伏诱导剂和选择性自身病诱导治疗的效率与特异性也亟需显著提升。
自噬的调节可能增强和补充现有的抗逆转录病毒疗法（ART）。然而，目前的体外数据显示，激活自噬的药物对HIV-1的有效性低于当前批准的药物，当前可用的化合物对自噬的激活对感染细胞没有选择性。
除了直接的抗病毒作用外，自噬的激活还可以促进B和T细胞的形成和/或维持，增强体液和细胞抗HIV适应性免疫反应。自噬还具有抗炎特性，可以作为对抗炎症的辅助疗法，而炎症通常是ART的并发症。但要注意的是，由于HIV-1主要感染和扰乱免疫细胞的信号传递，自噬的额外外来操纵可能会对生物体细胞因子和炎症稳态产生意想不到的影响。
HIV-1可能同样涉及非典型自噬机制，如LC3相关吞噬作用（RST）。具体而言，Vpu蛋白在细胞萌芽区域招募LC3C，通过一种类似于LAP的非典型自噬途径来降解Tetherin。然而，为了深入理解并明确区分典型与非典型自噬在HIV-1复制过程中的具体作用，仍需进行进一步的研究。
自噬机制在宿主防御HIV-1感染中的作用可能不仅限于受感染的细胞。虽然自噬通常被视为一种细胞生存机制，但Env蛋白介导的旁观者CD4+ T细胞自噬诱导被认为会导致这些细胞的死亡。但也有理由推测HIV-1通过操纵旁观者细胞的自噬过程，为病毒复制创造有利环境，从而促进病毒的局部复制和传播。
自噬与HIV-1之间的关系复杂，既有合作也有对抗，自噬在HIV-1感染的不同阶段和不同细胞类型中扮演着不同的角色，它们之间的相互作用可以比喻为一场进化的舞蹈，它们既是“宿敌”，也是“盟友”。为了更深入地理解这一关系，未来的研究需要关注以下几个关键问题：
自噬对巨噬细胞和T细胞的差异影响：自噬在这两种主要靶细胞中的作用机制和效果有何不同？为什么在T细胞中自噬主要具有抗病毒作用，而在巨噬细胞中则有助于病毒生产？
旁观者自噬的确切分子机制和影响：旁观者自噬是如何被诱导的？其分子机制是什么？它对HIV-1感染的细胞和周围细胞有何影响？
自噬调节作为治疗策略的潜力：自噬调节能否成为抗HIV-1治疗的一部分？如何改进现有的自噬调节方法以增强抗病毒效果？
这些问题的答案不仅能够提高对HIV-1分子发病机制的理解，还可能发现基于自噬调节的新型治疗方法，成果有望为HIV-1的治疗提供新的策略，从而改善患者的治疗效果和生活质量。
参考文献：
Klute S, Sparrer KMJ. Friends and Foes: The Ambivalent Role of Autophagy in HIV-1 Infection. Viruses. 2024;16(4):500. Published 2024 Mar 25. doi:10.3390/v16040500
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