微小干扰素-β在抵御慢性HIV脑部侵害中的关键作用

一项新的研究揭示了在慢性HIV感染中，一种小蛋白发挥着重要作用。这项研究由加利福尼亚大学河滨分校的生物医学科学家领导的团队进行，他们使用了一种神经HIV的动物模型来研究干扰素-β（IFNβ）的影响，IFNβ是一种涉及细胞信号的小蛋白，对于身体自然防御病毒感染至关重要。

神经HIV指的是HIV对大脑或中枢神经系统的影响，甚至在一定程度上影响脊髓和周围神经系统。包括神经病变和痴呆在内的一系列疾病，神经HIV会导致记忆和思维问题，影响正常生活能力。研究发现，IFNβ水平的异常高或低都会以性别依赖的方式影响大脑：一些变化仅在女性中出现，而另一些仅在男性中出现。研究负责人、医学院生物医学科学教授Marcus Kaul解释说，当感染引起的IFNβ水平升高时，女性和男性的大脑都会受到保护。如果IFNβ的产生对感染没有反应或太低，HIV会立即损害女性和男性的大脑功能。

Kaul教授还指出，IFNβ也控制其他细胞和大脑功能。如果缺少IFNβ，女性会显示出大脑皮层中神经细胞连接（称为树突）的减少，而男性则显示出海马体中“前突触末梢”的减弱，这是另一种类型的神经细胞连接。树突是高度分支的结构，增加了神经元的接收面积。

研究还发现，HIV对前突触末梢的损害在缺少IFNβ的情况下在海马体中减弱，但对损伤的减少在男性中更为明显。研究团队表示，这项工作增加了科学家对先天免疫在慢性HIV感染期间如何影响大脑的理解。Kaul教授说：“直到现在，我们还不知道正常水平的IFNβ对正常记忆功能是必需的，缺少IFNβ会以性别依赖的方式改变神经细胞成分的产生。”

这些发现之所以重要，是因为Kaul教授及其团队使用的神经HIV小鼠模型具有与HIV感染者或PLWH（生活在HIV中的人们）相似的关键大脑损伤和功能受损特征，例如记忆受损。几乎所有身体细胞都能产生IFNβ。Kaul教授解释说，IFNβ调节神经HIV中的炎症因子产生，并有两个主要作用：（a）它改变了病毒感染细胞的状态，从“正常”变为“抗病毒”，使细胞成为病毒不适的生存环境，甚至完全关闭病毒生产；（b）IFNβ从感染细胞以及通过感应感染细胞的特殊细胞中释放出来，可以警告邻近细胞和整个身体有病毒感染。

Kaul教授说：“这就是邻近细胞适应变得更抵抗病毒感染的方式。”他们中的一些也会释放额外的抗病毒因子和其他可以促进或限制炎症的因素，如称为CCL3、CCL4和CCL5的细胞因子。

Kaul教授的实验室进行了这项研究。团队通过将现有的神经HIV转基因小鼠模型与缺乏IFNβ的小鼠杂交，生成了一种新的变种。然后，团队分析了转基因小鼠的记忆功能和大脑组织，寻找通常在神经HIV中发生的损伤。

Kaul教授的实验室的助理项目科学家Hina Singh和研究论文的第一作者表示：“HIV和其他一些病毒已经发展出机制来减少或甚至阻止产生高于正常水平的IFNβ。”我们知道关于IFNβ在人脑中的作用知之甚少，它除了能减少炎症外，目前我们几乎没有关于PLWH大脑中IFNβ含量以及它在那里的作用的信息。”Singh说，这项研究强调了在新型病毒感染期间保持正常水平的IFNβ的重要性，以及在神经HIV或其他病毒感染的情况下拥有足够高的IFNβ水平。

Singh表示，HIV感染中观察到的许多身体抗病毒反应并不特异于HIV，也会与其他病毒感染一起发生。“但与大多数其他病毒感染不同，身体无法摆脱HIV，这降低了自然IFNβ反应的有效性。”接下来，团队计划在PLWH中确认神经HIV模型的发现。“为此，我们需要调查同意在去世后捐赠组织进行研究的PLWH的组织，”Kaul教授说。“最终，我们希望将IFNβ开发成为治疗神经HIV患者的疗法。”

Kaul教授的实验室还发表了另一项研究，也发表在《大脑、行为与免疫》杂志上。这项研究为我们理解先天免疫和炎症机制在慢性HIV感染期间如何影响大脑增加了另一个重要方面。研究表明，完整的HIV及其病毒包膜蛋白gp120会导致巨噬细胞这种白细胞释放半胱氨酸白三烯，或称CysLTs，它们是促炎介质。这项研究首次表明CysLTs是HIV-1诱导的巨噬细胞神经毒性的关键组成部分，HIV-1是两种主要HIV类型中最常见的一种。

Kaul教授说：“我们工作的潜在转化价值在于，一种由食品药品监督管理局批准的哮喘药物，它抑制CysLTs的一个主要受体，也能预防HIV诱导的神经毒性。”研究论文题为“A critical role for Macrophage-derived Cysteinyl-Leukotrienes in HIV-1 induced neural injury”。Kaullab的前副研究员Nina Yuan是论文的主要作者。

参考信息来源:

 Hina Singh et al, Interferon-β deficiency alters brain response to chronic HIV-1 envelope protein exposure in a transgenic model of NeuroHIV, Brain, Behavior, and Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.bbi.2024.02.014

Nina Y. Yuan et al, A critical role for Macrophage-derived Cysteinyl-Leukotrienes in HIV-1 induced neuronal injury, Brain, Behavior, and Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.bbi.2024.02.023