HIV-1的耐药性，如何影响暴露前预防（PrEP）？
发布日期：2024-04-10
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近年来，针对HIV-1感染的预防工作取得了一定进展。美国食品药品监督管理局已经批准了富马酸替诺福韦和恩曲他滨作为预防HIV-1感染的药物，在全球范围内，HIV-1发病率正在逐渐下降。此外，含有替诺福韦丙氨酰胺的FTC也已被批准作为男性防护措施。尽管如此，全球新增HIV感染病例仍在增加，而且长期使用预防措施面临着诸多复杂的挑战。因此，我们需要更多样化的预防选择，包括能令患者依从性更好的和更长效的产品。
世界卫生组织推荐使用非核苷类逆转录酶抑制剂达匹韦林作为月度阴道环用于妇女预防HIV-1感染，美国FDA也批准了卡波替格韦作为双月注射预防措施。新型HIV-1抑制剂通过不同的给药策略，如注射、植入、阴道或直肠内用药等，可能进一步扩大预防措施的应用前景。然而，需要注意的是，HIV-1抑制剂与预防措施和抗逆转录病毒治疗的重叠，可能会促使HIV完成耐药选择和传播。在突破性感染或未检测到的HIV感染期间使用HIV耐药变异可能降低后续治疗的疗效，而伴侣对抗逆转录病毒治疗失败的传播抵抗力和社区抵抗力的增加，也可能削弱预防措施的保护效果（图1）。
图1.相同药物和药物类别的暴露前预防和抗逆转录病毒治疗对HIV耐药性的风险
*2021年12月，出于安全考虑，islatravir的开发已暂停。
近期，一项研究回顾了目前可用的预先暴露用药（PrEP）药物，包括口服PrEP、最近批准的PrEP药物（DVR、CAB），以及正在研究中的PrEP，如ISL、LEN和bNAbs。研究团队整理了最新的耐药频率和突变范围数据，并探讨了不同PrEP模式在耐药风险方面的差异。值得强调的是，PrEP耐药性的发生非常罕见，对后续抗逆转录病毒治疗（ART）的影响尚不清楚。通过改进急性感染期间的HIV诊断，并及时进行全面监测PrEP和ART的耐药性，我们可以缓解这一问题。
doi: 10.1097/COH.0000000000000746.
使用核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂作为暴露前预防的耐药性风险
目前，口服PrEP与TDF/FTC或TDF/3TC联合使用仍然是应用最广泛的抗逆转录病毒（ARV）组合。关于在PrEP突破性感染个体中HIV耐药性发展的报告主要来自随机临床试验、开放标签/示范研究和个案报告，故而缺乏基于人群监测的数据。最近，正在研发的新一代核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI）如替诺福韦阿拉芬胺（TAF）和ISL，具有更高的耐药性阻碍能力，可以探索其作为长效制剂应用的策略。
来自评估口服PrEP疗效的第一个临床试验的早期数据清楚地表明，如果在PrEP开始之前排除HIV-1感染，对TDF和FTC的耐药性较低（3%），而如果PrEP在未诊断的急性感染期间启动，则对TDF和/或FTC的耐药性更高（41%）。
自那以后，在双盲或开放标签研究中，在9020名启动PrEP的人中报告了另外109例血清转换，总体耐药性模式与试验中观察到的相似；在启动PrEP时未感染的人中，6.4%的TDF和/或FTC耐药，而在急性HIV感染期间启动PrEP的人中，这一比例为61.1%。
在2016年至2020年期间，约有928,750人开始使用PrEP，然而，对于PrEP的血清转换率和耐药感染比例并没有进行持续跟踪。撒哈拉以南非洲的GEMS项目对肯尼亚、津巴布韦和埃斯瓦蒂尼三个国家的PrEP推广计划进行了耐药性监测。截至2021年7月，发现有23%的PrEP患者出现与PrEP相关的耐药性突变，尽管大多数PrEP使用者在每周至少使用4剂的情况下仍保持了替诺福韦的有效水平。与其他基于队列的研究相比，PrEP血清转换中的耐药率较高（10-33%）。鉴于缺乏对实施PrEP的HIV耐药性数据，世界卫生组织建议，在扩大PrEP的同时，通过对一个国家内所有提供PrEP的地点进行横断面限时调查，以监测HIV的耐药性情况。
表1.预防HIV的TDF/FTC PrEP处方个体的研究和队列中的血清转换
a包括以下研究：FEM-PrEP、iPrEX、TDF2、Partners PrEP、VOICE、DISCOVER和HPTN-083。
b研究内容如下：IPERGAY，IPERGAY OLE，HPTN-067
c包括的研究/项目如下：PROAD、HPTN-073、USA DEMO、HPTN-082、iPrEX OLE、ATN 110
d包括的项目如下：SEARCH、GEMS、IAVI-Kenya、VHA、Princess PrEP、 56 Dean Street
e与PrEP相关耐药的比例是指在所有参考研究的后续访问中，富马酸替诺福韦（TDF）或恩曲他滨（FTC）相关突变（K65R、M184I或V,K70E）的参与者总数，占所有参考研究的后续访问中确定的HIV阳性病例的总数。
f与PrEP相关的耐药性的F比例是所有参考研究中具有替诺福韦富马酸（TDF）或恩曲他滨（FTC）相关突变（K65R、M184I或V,K70E）的参与者的总数，他们在登记时被可检测到的HIV RNA回顾性确定为HIV阳性，超过所有参考研究登记时HIV阳性病例的总数。
已公布的使用TDF或TDF/FTC PrEP预防措施5个月至4年后发生了血清转换的12个病例报告中，有3例为野生型感染，1例出现了与FTC相关的M184V突变，1例出现了K65R突变，还有1例同时具有K65R和M184V突变。其余6例显示出复杂的耐药谱，包括M184V和/或K65R和/或NNRTI耐药突变，这表明耐药病毒的传播可能来自于经历了多次抗逆转录病毒治疗切换的伴侣。
总体而言，口服PrEP在预防HIV感染方面取得了巨大的成功，报告的感染人数和感染耐药HIV的比例仍然很低。在推广环境中，TDF/FTC PrEP的耐药率可能高于临床试验观察到的耐药率，这可能是由于血清转换、变量依从性和商品短缺导致延迟检测。在未诊断的急性感染期开始服用TDF/FTC PrEP时，口服TDF/FTC PrEP产生HIV-1耐药性的风险最高，尽管试验外启动PrEP的人群进行核酸测试的可能性并未排除。尽管最近的研究报告了存在M184I/V与病毒学非抑制的风险增加之间的关联，但在一代ART治疗失败的患者中，使用多洛替格雷的二代ART的成功表明口服PrEP对ART疗效的影响将是有限的。对于在口服PrEP期间经历HIV感染的个体，长期ART反应仍然是一个重要的研究领域。
新型核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂用于暴露前预防的更高抗药性阈值
是一种被FDA批准用于男性PrEP的药物，主要应用于男男性行为者。与替诺福韦二酰胺（TDF）相比，替诺福韦丙氨酰胺（TAF）的耐药谱类似，但TAF可能对带有K65R突变的HIV-1保持活性。研究中通过Sanger测序和UMI-NGS检测，未在参与者中检测到F/TAF的耐药性。就女性而言，还没有对F/TAF的血清转换进行研究，因此无法评估其耐药性风险。F/TAF作为长效皮下埋植剂的效果还在研究中，但目前只能评估其安全性和耐受性，无法评估其预防效果。每天提供0.25毫克TAF的缓释技术可能足以防止耐药性的选择，但仍需要密切监测突破性感染的延迟血清转换的可能性。
是一种抑制逆转录酶转位的药物，可用于治疗HIV感染。它可以与其他药物联合使用，以保持对具有M184V突变的耐药HIV的活性。然而，ISL在未感染HIV的个体中剂量依赖性地降低CD4+T细胞计数，因此美国FDA暂停了ISL的开发。
在ASPIRE和RING研究中，每月使用含有25毫克DPV的硅橡胶阴道基质环可以降低非洲妇女HIV-1感染的风险。开放标签的HOPE和IPM Dream研究估计降低了60%。尽管年轻女性的依从性较低，但在REACH研究中，16-21岁的女孩和年轻女性中环的接受率和依从性较高。在经过15个月的分析中，仅有1人检测到HIV血清转换。
DPV对常见的NNRTI突变（包括L100I、K103N、E138K和Y181C），展现出交叉耐药性。在病毒载量高且至少有一个NNRTI耐药突变的个体中，91%的样本对达匹韦林表现出交叉耐药，其中25%的样本的敏感性比未接受治疗的个体样本高出500倍以上。由于DPV不用于治疗，因此尚不清楚它在体内的耐药情况。在DPV环研究中观察到高 NNRTI 抵抗率，这表明耐药性可能是传播而非通过使用DPV环选择产生的。一些研究发现带有E138A突变的病毒对DPV的敏感性略有降低，但在其他基因背景下没有发现变化（图2）。
图2.三期达匹韦林环和安慰剂组NNRTI耐药血清转换率（%）及达匹韦林环的开放标记研究
DPV=达匹韦林环臂；PLB=安慰剂环臂
根据目前的数据，未经诊断的急性感染期间使用DVR的耐药性选择风险较低，不应成为DVR推广的障碍。然而，在NNRTI耐药性高的社区传播较为严重的地区（例如撒哈拉以南非洲某些地区高达30%的流行率），DPV环的有效性可能会受到影响，因此，在采用DPV环作为HIV预防方法的国家中，应该监测血清转换者中HIV耐药性的发病率。
INSTI CAB因其每8周一次的臀部注射长效配方而备受推崇。相比口服PrEP和DVR等产品需要每天服用等难以坚持特征，它更能受到使用者青睐。INSTI CAB的长效注射剂方案为用户提供了更一致的使用方式。
CAB作为PrEP的耐药性问题主要涉及三个方面：
（1）CAB药物水平可以持续一年以上，但这可能导致亚治疗药物水平，无法有效预防HIV感染，但也提供了足够的药物选择性压力来应对CAB耐药性的出现；
（2）由于标准的血清学分析无法及时诊断HIV感染，可能导致HIV耐药性的发生。因此，在开始使用CAB之前建议进行HIV-1 RNA测试，并在每次注射CAB之前进行HIV-1 RNA测试。然而，在某些低收入和中等收入国家，这可能会面临后勤挑战；
（3）CAB选择的耐药突变可能对其他药物产生交叉耐药性，从而影响抗逆转录病毒治疗的有效性。
基于以上3点，对于长效CAB后发生血清转换的个体，需要进行长期跟踪，以更好地了解CAB耐药性对治疗效果的影响。
研究发现，抑制剂LEN可以破坏HIV-1病毒的外壳，干扰病毒的复制周期。LEN具有长半衰期，因此可以作为每两年一次的皮下注射，为长期保护免受HIV-1感染提供潜在的选择。目前，LEN正在进行第三阶段的临床试验，以评估其在女性中的安全性和有效性。在实验中，LEN对MT-2细胞的传代选择产生了一些外壳突变，但这些突变不会导致对当前的抗逆转录病毒药物产生交叉耐药性。LEN作为PrEP使用的理想特点是给药频率低且耐药风险较低。如果要能够准确识别新药物类别产生的新突变，就要扩大对HIV区域基因序列的覆盖范围，包括外壳和全长HIV-1序列。
抗HIV的bNAbs的发现和表征为预防HIV提供了新的治疗途径。目前正在进行第一阶段的治疗试验，研究联合bNAbs的潜在解决方案。在一项试验中，抗gp120 bNAb VRC01在预防HIV感染方面与安慰剂相比并没有更高的有效性，但却证明了对特定敏感菌株的感染发生率可以降低。同时，其他方法也显示出协同保护作用，在预防猕猴的直肠感染方面取得了成功。HIV-1可以通过突变来抵抗bNAbs的作用，但使用bNAbs作为PrEP的病毒逃逸机制尚不清楚，仍待进一步研究。
PrEP在预防HIV感染方面非常成功，在HIV阴性个体中不会出现耐药性。
在未确诊的急性感染期间开始使用TDF/FTC PrEP时，口服TDF/FTC PrEP会带来最高的HIV-1耐药性风险。在实际推广环境中，TDF/FTC PrEP的耐药率可能会高于临床试验中观察到的耐药率。
在接受达匹韦林环治疗的HIV阳性个体中，有相当比例的人对NNRTI具有耐药性（10%-28%），这可能反映了在使用达匹韦林环的社区中传播的高比例NNRTI耐药性，而与研究者无关。
注射卡波替格韦的血清转换率很低，但在大多数经历突破性感染的个体中出现了耐药性。在HIV RNA监测能力有限的情况下使用卡波替格韦时，仍需要更多研究来了解耐药性风险。
新的PrEP候选药物，如伊拉特拉韦、来那帕韦和广谱中和抗体，有望开发出可拆卸植入物等长效药械，同时具备更高的耐药性门槛，虽然清楚病毒速率较为缓慢，但或许能够克服不可逆长效产品带来的挑战。
关于TDF/FTC口服或卡波替格韦注射的PrEP，最主要的抗药风险是在未被诊断出的急性HIV感染后开始或继续使用PrEP。与此相对，根据临床试验的结果，达匹韦林阴道环似乎不会引发非核苷类逆转录酶抑制剂的耐药性。其他研究中的抑制剂，如伊拉特拉韦、来那帕韦和广谱中和抗体，由于其持续给药的潜力和对当前使用的抗逆转录病毒药物的低交叉耐药风险，有望用于PrEP。不过，还是需要对出现在HIV-1基因区域（如gag、env）中的耐药性突变实施重点监测。
我们正处在一个PrEP具有无限可能性的新时代。目前已经有几种成功的产品（例如口服PrEP和F/TAF），以及即将推出的产品（例如DVR和CAB），并且还有新型抑制剂可以不频繁地使用（每2-6个月），这些产品为持续预防HIV提供了最小的使用者负担。虽然HIV耐药性可能会影响个体未来的治疗选择，但使用任何抗逆转录病毒药物进行预防和治疗仍然存在一定的风险。但无可辩驳的是，使用PrEP预防HIV感染的好处远远超过在血清转换后可能产生耐药性的风险，因此耐药性不应该成为有效PrEP产品扩大规模的阻碍。在产品开发、第三阶段临床试验和开放标签研究期间，以及在产品正式推出后，全面评估耐药性对于保护用于治疗和预防的抗逆转录病毒药物至关重要。
在PrEP的应用中，使用抗逆转录病毒药物需要取得更多进展，才能最大限度地降低耐药性的风险。我们需要更深入地了解在PrEP血清转换中发现的耐药性，并阐明其形成的途径。这可能与急性感染期间药物暴露不足或PrEP疗效有限的情况有关，也可能与携带对PrEP药物具有耐药性的HIV的伴侣进行传播有关。已经有报道了PrEP疗效有限的案例，或者尽管有足够的药物暴露，但没有出现耐药传播，但这种情况的频率尚不确定。因此，迫切需要可获得和快速的基于抗原或核酸的诊断方法（类似于新冠肺炎的开发），以避免在感染患者中使用PrEP，毕竟，这仍然是PrEP耐药性的高风险枢纽。
通过对耐药性的监测，同时谨慎地引入新的PrEP产品，或许能够在减少新的HIV感染人数和保留HIV阳性者的治疗选择方面取得进展。这些深思熟虑的措施将帮助我们更好地理解耐药性对预防和治疗策略的影响，从而确保我们能够制定出更有效的措施来遏制HIV的传播，并为HIV阳性者提供最佳的治疗选择。
参考文献：Parikh UM, Mellors JW. How could HIV-1 drug resistance impact preexposure prophylaxis for HIV prevention? Curr Opin HIV AIDS. 2022 Jul 1;17(4):213-221. doi: 10.1097/COH.0000000000000746. PMID: 35762376; PMCID: PMC9245149.
信息来源：【互联网】
排版编辑：【高翔】
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