各种HIV药物的“前世今生”
发布日期：2024-09-03
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本文为2023年10月发表在Frontiers in Pharmacology上的文章，原题为《HIV-1的当前药物：从HIV/AIDS的挑战到潜力》，作者为彭袁等人。
文章盘点了HIV-1的抗病毒药物，重点介绍了不同类别的药物、药物的作用机制以及它们在治疗和预防HIV感染方面的应用。
包括HIV-1简介，核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs), 非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）, 蛋白酶抑制剂, 整合酶抑制剂, 病毒衣壳抑制剂, 其他抗病毒药物, 抗HIV-1组合药物等几个部分。
提供了有关HIV-1治疗和研究领域的广泛信息，包括各种治疗选项和未来研究方向。
人类免疫缺陷病毒 (HIV) 持续存在于潜伏感染的 CD4 + T 细胞中，并与宿主基因组整合直至细胞死亡。获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 与 HIV-1 相关。治疗艾滋病毒/艾滋病可能是一个重要但具有挑战性的临床目标。这篇综述详细介绍了针对 HIV-1 的单一疗法和联合疗法的类型和机制，并描述了纳米颗粒和水凝胶递送系统。
特别是，描述了最近开发的衣壳抑制剂（Lenacapavir）和Ainuovirine/富马酸替诺福韦二吡呋酯/拉米夫定组合（ACC008）。
有趣的是，多次跨膜蛋白丝氨酸掺入子3（SERINC3）和多次跨膜蛋白丝氨酸掺入子5（SERINC5）的缺乏可能是HIV-1感染性增强的原因之一。SERINC3和SERINC5的这一发现为HIV-1药物开发提供了新思路。
因此，我们认为，在治疗艾滋病时，应合理选择抗病毒药物进行暴露前和暴露后预防，避免耐药性的出现。应重视新药研发，尽可能准确预测HIV突变，开发免疫抗体，为艾滋病治愈提供多重保障。
doi:10.3389/fphar.2023.1294966
人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种单链阳性RNA病毒，有两种亚型：HIV-1和HIV-2。1981 年，在年轻的同性恋男性中发现了 HIV-1。M（主要）、O（异常值）、N（非 M、非 O）和最近的 P 组是已识别的四个组。M组病毒进一步细分为九个亚型（AD、FH、J和K）（Bbosa等人，2019）。
HIV-1 亚型与获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 的发病机制和进展相关。HIV-1 DNA 总水平是艾滋病进展的重要预测指标。在体内感染重组HIV-1毒株（CRF01_AE）的患者检测到较高的HIV-1 DNA水平，这意味着致病性更强（Lyu et al., 2020）。扩大全基因组测序的范围以实现重组病毒的正确分类对于艾滋病诊断、抗逆转录病毒治疗和疫苗开发至关重要。
HIV-1是一种单链正链RNA病毒，其基因组包含结构基因（Gag、Pol和Env）和调节基因（Vif、Vpr、Vpu、Nef、Tat、Rev和Env）。其中，调控基因Env转录并翻译gp160蛋白。该蛋白质被宿主蛋白酶切割成 gp120 和 gp41，形成包膜糖蛋白棘。逆转录酶、蛋白酶、整合酶和 RNase H 分散在 CA 内。这些结构共同作用使 HIV-1 具有生物活性（Frankel 和 Young，1998）。
使用包含 ABT 的方案（ABT/DTG 或 ABT/TDF/3TC）进行 HIV PEP 表现出优异的安全性、耐受性和对非 ABT 抗逆转录病毒药物方案的依从性（Nie 等人，2021 ）。此外，ABT 和 LPV/RTV 的新型双药组合表现出显着的剂量反应相关性，可以在更广泛的患者群体中进行评估（Zhang 等，2016）。
（译者注：译者反复确认原文写的是ABT，但并不清楚ABT是什么，推测"ABT" 可能指的是 "Abacavir/阿巴卡韦"。文章提到了使用包含 ABT 的疗程（如ABT/DTG或ABT/TDF/3TC）进行HIV PEP（预后性暴露预防）的治疗，这意味着 ABT 可能是其中的一个成分，以提高治疗的效果。）
FTC/TDF（恩曲他滨/替诺福韦）
FTC/TAF（恩曲他滨/丙酚替诺福韦）
于 2004 年和 2015 年获得批准。FTC 是抗逆转录病毒药物类别的一员，与 TAF 和 TDF 一起服用时起作用（Mayer 等人，2020）。与 FTC/TDF 相比，FTC/TAF 提高了肾脏安全性，但没有表现出 FTC/TDF 降脂作用（Mesplede，2021）。FTC 和 TDF 联合治疗有效减少了男性使用者、高危异性恋者和共用设备的注射吸毒者的 HIV 感染。耐药性很少见，但与治疗持续时间和依从性密切相关。FTC 和 TDF 联合治疗可增强骨矿物质密度和肾脏安全生物标志物。此外，总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的浓度下降得更快，这与它们公认的降脂作用一致。因此，在暴露于 HIV 之前预防药物的选择因人群而异（Ogbuagu 等人，2021 年；Fernando，2018 年）。
FTC/RPV/TDF (Eviplera/恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦)
于 2011 年 8 月发布。由于涉及中枢神经系统和代谢异常的不良影响，个体从包含 EFV、FTC 和 TDF 的基于 NNRTI 的治疗方案转移到 Eviplera，脂质分布和CVR 有所改善。同时，免疫病毒学控制保持稳定（Perez-Hernandez 等，2014）。
三联疗法于 2014 年 8 月进入市场，每日给药，无增量治疗，且存在较大的遗传耐药障碍（Christensen 和 Tan，2022）。该组合于2014 年推出 ，当对稳定 HIV-1 感染者的转换方案进行评估时，转换为 ABC/DTG/3TC 与增强病毒学有效性和安全性相关（Trottier 等，2017）。
于 2017 年 11 月推出，作为第一个双重抗逆转录病毒 STR（Dowers 等，2018），用于 HIV-1 感染的维持治疗。对于病毒抑制至少 6 个月的患者来说是有效且安全的（Sun et al., 2018）。
2018 年 2 月，引入了含有整合酶抑制剂 BIC 的单药治疗方案（Sax 等人，2021 ），对于已经对 NRTI 产生耐药性的患者来说，这是一种安全且更实用的选择（ Stellbrink 等人，2020）），没有可检测到的突发阻力或近端肾小管疾病，并且胃肠道耐受性得到改善（Orkin 等人，2020b）。怀孕期间使用与不良妊娠结局和婴儿死亡的最低复合值相关（Lockman 等人，2021）。
AZT/3TC/NVP（齐拉奈）和EFV/3TC/TDF（替拉依）
同时推出。据世界卫生组织 (WHO) 称，直到 2018 年 6 月，基于 EFV 的治疗方案一直是 HIV-1 感染的最佳一线治疗方法。由于担心副作用，DTG 和低剂量 EVF 的组合被认为是资源有限地区 HIV-1 的一线治疗方法。WHO建议DTG联合两种NRTI用于HIV-1感染的二线治疗( Calmy et al., 2020 ; Paton et al., 2021 )，AZT取代TFD成为一线NRTI( Group et al., 2021)。，2019）。AZT 与其他抗 HIV 药物（包括 3TC 和 ABC）一起使用来治疗 HIV 感染。联合使用 AZT、DTG 和 NRTI 可以有效治疗 HIV-1 感染患者，特别是对 NRTI 具有显着耐药性的患者。作为二线治疗，TDF 与 AZT 一样有效。
于2018年8月推出，在第48周至第96周期间没有表现出对EFV/FTC/TDF的进一步耐药性。突发病毒耐药性的患者较少，并且在第96周时保持不变。此外，DOR/3TC/TDF显示与 2006 年上市的 EFV/FTC/TDF 方案相比，安全性更高，神经精神副作用更少，血脂状况更好（Orkin 等，2021）。
2019年4月，临床常规使用的复方药物DTG/3TC被批准商业化。它有效地维持了病毒学抑制（Llibre 等人，2023）。它具有强大的耐药基因屏障（Cahn 等人，2022），使其成为未知或被认为对 INSTI 或 3TC 耐药的 HIV-1 感染者的可行的首选和后续治疗选择（Scott，2020）。
CAB 联合长效 RPV 于 2019 年 12 月推出，可作为 HIV-1 阳性患者每日口服治疗的替代方案，并可提高 HIV-1 感染患者的治疗难易程度、依从性和生活质量通过减少治疗频率（每年最多六剂）（Overton 等人，2021）。在维持 HIV-1 抑制方面，CAB/RPV 疗法并不劣于口服 DTG/ABC/3TC 疗法，并且患者报告治疗满意度有所提高（Orkin 等人，2020a）。经过一系列成功的 III 期试验，BIC/FTC/TAF（Biktarvy）被批准用于治疗初次治疗和经历过治疗的个体的 HIV-1 感染，其临床疗效也得到证实（Peters 和 Iwuji，2023 ））。2020 年 3 月，引入了包括第二代 INSTI 和 NNRT 的 CAB/RPV（Cabenuva），每月肌内注射一次（Howe 等，2021），病毒失败的情况很少见（Cutrell 等，2021）。
ANV/TDF/3TC（ACC008）2023年1月，获得批准，具有良好的安全性（Huang et al., 2023）。
HIV-1逆转录酶抑制剂分为核苷类和非核苷类。核苷逆转录酶抑制剂 (NRTI) 与天然核苷底物竞争并充当原病毒 DNA 合成的终止子，非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 与靠近逆转录活性位点的疏水口袋结合，还执行反逆转录翻译功能（如图3所示）（Maga et al., 2010）。
1987年，第一个核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定（AZT）获得批准。然后是去羟肌苷、司他夫定 (d4T)、拉米夫定 (3TC) 和阿巴卡韦 (ABC)。2002年，阿德福韦酯（ADV）获得口服许可。在晚期 HIV 疾病中，ADV 具有严重的肾毒性，并且没有积极的病毒学或免疫学作用（Fisher 等，2001）。
尽管使用ADV治疗，HIV对其他药物的敏感性并未降低（Miller等，2001）。恩曲他滨 (FTC) 和替诺福韦 (PMPA/TFV) 分别于 2003 年 7 月和 2008 年 6 月获得批准。尽管 TFV 在治疗 HIV-1 感染方面有效，但仍有大量肾毒性报告（Zhao et al., 2017）。
富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、艾拉酚胺替诺福韦（TAF）的批准日期为2001年10月和2016年11月。TAF是TFV的前身，具有显着的长期有效性和耐受性（Moorthy等，2020 ）。基于生理学的药代动力学 (PBPK) 模型通过构建与大鼠的金纳米粒子 (AuNP)（例如司他夫定-AuNP）治疗相匹配的特定 PBPK 模型，提供了一种评估药物生物分布的机制方法。进一步证实AuNP可以显着提高细胞和组织物种中的药物浓度（Zazo et al., 2022）。
ABC转化为碳水化合物三磷酸，3TC转化为拉米夫定三磷酸，AZT在细胞内磷酸化。这些代谢物与脱氧鸟苷三磷酸和脱氧胞苷三磷酸竞争整合到 HIV DNA 中。它们停止 DNA 复制并阻断逆转录，发挥抗病毒作用（Yoshida et al., 2021）。
逆转录酶抑制剂分为NRTIs和NNRTIs。病毒进入宿主细胞，脱落衣壳，并暴露遗传物质。细胞激酶使 NRTI 磷酸化，并与 dNTP 竞争性结合模板 RNA，从而阻断病毒基因的转录。相反，NNRTI 与 RT 活性位点附近的疏水性口袋结合并抑制病毒基因转录（Maga 等，2010）。使用BioRender.com创建。
奈韦拉平 (Nevirapine) (1996) 是第一个被批准的非核苷类逆转录酶抑制剂，其次是地拉韦啶 (delavirdine)（已停产）（Wang et al., 2019）。此后，依非韦伦（EFV）、依曲韦林（ETR）、利匹韦林（RPV）和阿普利他滨被商业化。艾诺韦林（ANV）于2021年在中国获批上市，降低了第一代非核苷类逆转录酶抑制剂EFV的神经毒性，克服了第二代非核苷类逆转录酶抑制剂在较高剂量下疗效下降的问题。（Su et al., 2023）。
HIV-1阳性患者的ABC超敏反应与HLA-B*57:01基因携带密切相关( Faridi et al., 2020 )。除 AZT 外，大多数抗逆转录病毒药物 (ARV) 均可纠正中性粒细胞减少症。然而，人们仍然担心它们对中性粒细胞功能的影响，即持续中性粒细胞激活的风险。中性粒细胞激活可能使艾滋病毒阳性者易患慢性炎症性疾病。血小板在感染免疫反应中的重要性变得越来越明显。即使使用抗逆转录病毒药物，这些细胞仍含有 HIV 病毒并增强病毒传播 (ART)。
然而，HIV 感染患者的典型特征是血小板减少、血小板活化时间延长以及可能发生的功能障碍，从而加剧持续的免疫激活和炎症性血管环境，并增加心血管疾病 (CVD) 等并发症的风险。临床试验已将 ABC 和 DRV 等药物与 CVD 风险增加联系起来（Madzime 等人，2021）。
感染艾滋病毒的父母有可能将感染传染给后代。所提到的情况通常称为先天性感染。ETR 的使用通常具有良好的耐受性并且被认为是安全的。研究发现，2 岁至 6 岁的儿童比 2 岁以下的儿童表现出更高的病毒有效率（MacBrayne 等，2021）。
ABC 作为新生儿基线药物在 HIV-1 阳性个体中的安全性仍有待确认。虽然没有发现不良事件，但一些新生儿表现出与过敏反应一致的症状。在新生儿用药方面，据观察，使用 ABC 需要减少液体 ABC 的剂量。
然而，需要进行更多研究来评估使用新生儿 ABC 固体制剂的可行性。这些研究应特别侧重于评估使用固定剂量抗逆转录病毒组合（FDC）的可行性，因为这些组合有可能提高全球婴儿和儿童综合抗逆转录病毒治疗（cART）的可及性（Bekker等人，2021） 。
为了克服当前抗艾滋病毒药物的限制，研究人员目前正致力于利用纳米载体开发疏水性药物。与传统药物相比，据观察，基于 ETR 的阴离子脂质载体在控制 HIV 感染细胞系内的 HIV-1 感染方面表现出更高的功效。伴随着这种更高的有效性，治疗指数和药代动力学特性显着改善。因此，利用具有高疏水性的纳米载体药物系统可以作为靶向多位点药物递送系统，在有效消除艾滋病毒/艾滋病感染方面具有治疗优势（Rojekar et al., 2021 ）。
HIV-1 蛋白酶由 99 个氨基酸组成，可裂解 Gag 和 Gag-Pol 聚合物的祖细胞，产生成熟的活性蛋白质。大多数 HIV 蛋白酶抑制剂在肝脏中通过细胞色素 P450 (CYP450) 酶进行代谢，该酶具有抑制药物代谢酶 CYP450 3A4 (CYP3A4) 的强大潜力（Dash 和 Boix，2021），从而抑制 HIV 在体内的繁殖并获得抗病毒作用。
沙奎那韦是第一代第一个 HIV 蛋白酶抑制剂，于 1995 年上市（Pereira 和 Vale，2022）。其次是利托那韦 (RTV)、茚地那韦 (IDV) 和奈非那韦 (NFV)。安普那韦 (APV) 也于 1995 年发布，福沙那韦 (FPV) 是 APV 的药物（Arvieux 和 Tribut，2005）。此后，洛匹那韦（LPV）、阿扎那韦（ATV）、替拉那韦（TPV）和达芦那韦（DRV）都被开发出来。
IDV 最初被许可为自主药物。医生在临床实践中通常会开 RTV 药代动力学“增强剂”，以消除饮食限制、减少服药量，并使每日两次给药变得更容易（Boyd，2007）。脂质体纳米颗粒 (LNP) 专门针对 CD4 并将 IDV 递送至 CD4 + -HIV 宿主细胞。在 LNP 中添加聚乙二醇可减少肽免疫沉淀并增强抗 HIV 活性（Endsley 和 Ho，2012）。对于儿童、青少年、成人和妊娠期 HIV 感染，可以使用 NFV。然而，对NFV的长期耐药可能会导致HIV-1 D30N突变（Perry et al., 2005）。
在化疗耐药的癌细胞中，NFV 通过内质网/非折叠蛋白增强反应产生选择性的不依赖线粒体的细胞死亡。此外，NCV 具有针对疟疾、结核病 (TB) 和 SARS 的抗菌特性（Bruning 等，2010）以及包虫病（Liu 等，2022），已被证明可以改善 SARS 引起的肺部病理学-动物模型中的 CoV-2（Foo 等人，2022）。建议将 DRV 和 LPV 用于耐药感染（Wong-Sam 等人，2022）。
ATV 是一种 HIV 蛋白酶抑制剂，可竞争性降低胆红素结合，血清胆红素水平与心血管风险呈负相关。与接受不升高血清胆红素的 DRV 治疗的个体相比，使用 ARV 的患者患心血管疾病的风险较低，并且生存率较高，这表明使血清胆红素持续升高可能是降低心血管风险的潜在治疗策略（Li 等人）等，2020）。
DRV 与两种 NRTI 相结合可产生持久的病毒抑制，即使对于先前具有 NRTI 耐药性的患者也是如此。此外，不存在耐药风险，应考虑在公共卫生方法中占据更突出的地位（Paton等，2021；Paton等，2022）。TPV 会导致血液转氨酶水平暂时且通常无症状的升高，这是临床上明显的急性肝损伤的罕见原因。
在 TPV 治疗期间，慢性乙型或丙型肝炎加重的患者可能会出现肝损伤（King 和 Acosta，2006）。HIV-1 M46I 突变产生了结构动力学转变，在不改变蛋白质活性的情况下减弱了沙奎那韦的作用。这些发现可用于构建对药物具有抗性的 HIV-1 蛋白酶抑制剂（Rana 等人，2022）。
ATV、ERV 和 RTV 引起的肌肉疲劳、虚弱和疼痛是由于它们破坏了骨骼和心脏肌浆网 (SR) 肌肉的钙稳态。阿洛马尔等人，2021）。对 14 种 HIV-1 蛋白酶（HPS/002、HPS/004、HPS/006、HPS/007、HPS/008、HPS/009、HPS/010、HPS/011、HPS/012、HPS/013）进行计算机分析、HPS/014、HPS/020 和 HPS/024）以确定潜在的新型抗病毒药物。
HPS/002和HPS/004的IC50/HIV-1抑制百分比、药物代谢和安全性表明它们适合临床试验和研究( Okafor等人，2022 )。
整合酶（IN）对于慢病毒复制是必需的（Jurado 和 Engelman，2013），整合酶抑制剂帮助 HIV 将携带遗传信息的 DNA 整合到宿主 DNA 中，而宿主 DNA 通常由病毒携带，但宿主细胞中不存在。
整合酶抑制剂分为IN链转移抑制剂(INSTI)和IN结合抑制剂(INBI)。前者与酶的催化核心结构域结合，抑制其与 dsDNA 的结合，后者附着在 IN 的外源口袋上，阻止链式反应必需的构象调整（如图 4所示）（Trivedi 等人，2020 ）。
常见的整合酶抑制剂包括拉替拉韦（RAL）、埃替拉韦（EVG）、多替拉韦（DTG）和比克替拉韦（BIC）（Martin et al., 2021），均属于 INSTI 类。卡博特韦钠 (CAB) 是整合素链转移抑制剂类的一员（Engelman 和 Engelman，2021），在 2020 年预防女性 HIV-1 方面表现出显着的安全性（Delany-Moretlwe 等，2022）。长效卡博特韦注射液 (CAB LA) 在 (PrEP) 期间可能更有效 (Clement et al., 2020)。
整合酶位于宿主细胞中，附着在病毒 DNA 的 3' 端，启动病毒 cDNA 整合到宿主 DNA 中，然后转录形成前体蛋白。这个过程需要功能完整的整合酶以及病毒 cDNA 两端最后 10-20 个碱基对的完整性（Aquaro 等人，2020）。整合酶抑制剂有两种类型：INSTI 和 INBI。前者附着在整合酶的催化核心结构域上，防止酶与 DNA 结合。后者与 IN 的异源口袋结合，阻碍链转移反应所需的构象变化 ( Trivedi et al., 2020 )。使用BioRender.com创建。
Lenacapavir (Sunlenca) 对多种抗逆转录病毒药物耐药的 HIV-1 患者几乎没有其他治疗选择。2022 年 8 月，lenacapavir (Sunlenca) 上市（Mushtaq 和 Kazi，2023）。
它是一种弱酸性吲唑衍生物，水溶性和渗透性较低。Lenacapavir选择性结合HIV-1衣壳的两个六聚体亚基的界面，导致未成熟的HIV-1衣壳的发育或抑制，干扰衣壳介导的HIV-1核摄取、病毒组装和释放以及衣壳HIV-1 生命周期中的核心形成（Dzinamarira 等人，2023）。
此外，它在 1b 期研究中表现出强大的抗病毒功效。与基线时服用安慰剂的患者相比，接受来那卡韦治疗的 HIV-1 感染和多重耐药个体的病毒载量显着降低（Segal-Maurer 等，2022）。
来那帕韦与现有抗逆转录病毒药物缺乏交叉耐药性，每天或每周口服一次（Dvory-Sobol 等，2022），或作为注射溶液每年皮下注射两次（Paik，2022）。
GSK878 是一种新描述的 HIV-1 抑制剂，可与口袋中的成熟衣壳 (CA) 六聚体结合，该口袋最初被确定为 CA 抑制剂 PF-74 的结合位点（Wang 等人，2023 ）。GSK878 参与早期（整合前）和晚期（整合后）HIV-1 复制，并与 HIV-1 CA 核心稳定性改变相关（Gillis 等，2023）。
膦甲酸钠对多种病毒具有耐受性，包括 HIV、HSV 和 HBV（Zeichner，1998）。作为聚合酶抑制剂，它会干扰 RNA 合成和病毒复制。接受双膦酸盐药物治疗的患者表现出血浆 HIV-1 载量下降（Devianne-Garrigue 等，1998）。在感染抗逆转录病毒药物（AZT、EFV、IDV 和 ENF）的巨噬细胞中，III 型干扰素 (IFN) 抑制 HIV 样病毒并协同提高抗 HIV 作用。
IFNs可以抑制多种病毒株，包括AZT耐药病毒（A012）和逆转录酶抑制剂耐药病毒（TC49）。理论上，干扰素可以触发多种有效的抗艾滋病毒细胞因子。这些结果强化了干扰素可用于治疗艾滋病毒感染的论点（Wang et al., 2017）。此外，白藜芦醇3,4',5-三羟基二亚苯基可以通过重新激活HIV感染诱导的SIRT1闭合并降低HIV Tat蛋白的活性，从而防止其他HIV蛋白和HIV的激活，从而作为潜在的HIV-1治疗剂发挥作用。扩散到其他细胞。此外，白藜芦醇还能抑制多种艾滋病毒细胞酶的繁殖。它还增加了激活核苷类似物所需的酶的发育。因此，白藜芦醇克服了病毒对二羟基肌苷的耐药性（Zhang et al., 2009）。
莫匹罗星，也称为假瘤 A，是一种抑制细菌表达的异亮氨酸-tRNA 合成酶，由荧光假单胞菌产生。它已被证明对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有效（Mirza 等人，2020）。作为唯一被证明可以根除 HIV 感染者鼻塞的治疗方法，HIV感染者的金黄色葡萄球菌鼻腔携带在几周后就被废除了（Martin et al., 1999），尽管复发的风险保持不变（Martin等人，1999 年；戈登等人，2010 年）。
考比司他 (COBI) 是非逆转录病毒 CYP3A4 酶的有效抑制剂，与通过CYP3A4 途径代谢的抗逆转录病毒药物一起服用时，可改善抗逆转录病毒功能。除了 CYP3A4 之外，COBI 还具有针对 CYP3A5、CYP2C9、CYP2D6 和 P-糖蛋白转运蛋白 (P-gp) 的抑制活性（Dash 和 Boix，2021）。COBI 更容易被接受、生物等效并且不劣于 RTV ( Deeks, 2014 )。它不劣于 RTV，且生物等效，可最大程度地减少药物相互作用、脂肪变性和高脂血症等不良反应。COBI没有抗HIV作用；因此，对 COBI 作为附加疗法的耐药性不太令人担忧（Putcharoen 等，2015）。
EVG/COBI/FTC/TDF (Stribild)
于 2012 年 8 月获得批准，是第一个针对 HIV-1 感染的包含整合酶抑制剂的单一疗法（Olin 等，2012）。它由 HIV-1 整合链转移抑制剂 (INSTI) 艾维拉韦、药代动力学增强剂考比司他以及核苷逆转录酶抑制剂恩曲他滨和替诺福韦（150 mg/150 mg/200 mg/300 mg）组成，每日一次治疗抗逆转录病毒治疗失败的成人 HIV-1 感染。EVG/COBI/FTC/TDF 是建议用于初始治疗的首选方案之一 ( Perry, 2014 )，并且比多片方案 (MTR) 实现暴露后预防 (PEP) 的可能性更高（Malinverni 等人，2021）。
EVG/COBI/FTC/TDF (Stribild)
于2015年11月，获得批准并推荐为一线治疗。尽管使用考比司他和其他增强剂存在困难，并且不存在与第二代整合酶抑制剂一样高的遗传障碍，但 EVG/COBI/FTC/TAF 在该人群中取得了成功，几乎没有病毒失败，也没有耐药突变（Perez Stachowski 等人，2022）。EVG/COBI/FTC/TAF 耐受性良好，可维持 HBV 和 HIV 抑制，并改善 HIV/HBV 合并感染个体的蛋白尿（Huang et al., 2021）。即使是耐药突变M184V/I也没有影响E/EVG/COBI/FTC/TAF的疗效( Perez-Valero et al., 2021 )。
2015年成为第一个获得许可用于治疗艾滋病毒的固定剂量蛋白酶抑制剂组合。在健康志愿者身上使用 DRV/COBI 证明了 COBI 的功效，并在 III 期研究中证明了该药物的安全性和有效性（Navarro 和 Curran，2016）。怀孕期间，CYP3A 活性增加可能有助于 DRV 和 COBI 的代谢。因此，怀孕期间定期 DRV/COBI 治疗可能会增加病毒学失败和围产期传播的风险（Momper 等，2021））。然而，它也能有效抑制病毒载量（Dash 和 Boix，2021）。
于 2015 年 1 月获得商业用途许可，对广泛 HIV 感染的个体有效且耐受性良好（Gallant 等，2017）。随机临床试验表明，ATV/c 和 ATV/RTV 具有同等的疗效和安全性、半衰期长（Elliot et al., 2017）、病毒学失败率低、无 ATV 耐药突变。据专家称，ATV/COBI 代表了一个新的机会，可以扩大转向双重治疗的方法，以降低长期有害后果的危险（Antunes，2017）。怀孕期间 ATV/COBI 的标准剂量可能会增加病毒学失败和围产期传播的可能性（Momper 等，2022）。
COBI/DRV/FTC/TAF(Symtuza)
COBI/DRV/FTC/TAF(Symtuza)150/800/200/10 mg 是第一个基于蛋白酶抑制剂 (PI) 治疗 HIV-1 的单药每日治疗方案 (STR)（Rashbaum 等，2019 ） - 受感染的成人和青少年。它于2017年9月推出。它结合了蛋白酶抑制的遗传屏障、药代动力学增强剂和核苷逆转录酶抑制剂的优点（Deeks，2018）。COBI、DRV、FTC 和 TAF 显示出出色的肾脏和骨骼安全性以及 CNS 耐受性（Squillace 等，2018）。
现阶段治疗艾滋病的目标是最大限度地抑制患者体内的病毒复制，使患者能够重建和维持免疫功能，以对抗非艾滋病相关疾病。艾滋病的综合治疗除了抗病毒药物治疗外，还强调支持治疗和免疫功能的恢复或改善。它还可以预防癌症和机会性感染等后果。
根据抗病毒药物作用的具体靶点，抗病毒药物分为：阻断病毒进入的药物（包括融合抑制剂、CD4粘附抑制剂、CCR5抑制剂）、抗逆转录病毒药物（包括核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂）、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和外壳蛋白抑制剂。
高效抗逆转录病毒疗法（HAART）或“鸡尾酒”疗法（Lu et al., 2018）是指两种核苷类逆转录酶抑制剂与一种非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的组合（如图2所示）。此外，基因编辑显着影响了艾滋病的预防和治疗( Zhang et al., 2022)。
图2.HIV-1感染的宿主机制和抗HIV-1药物的作用靶点
HIV感染细胞涉及五个过程：吸附、侵入、斩首、合成和组装。病毒糖蛋白刺突 gp120 与宿主细胞表面的 CD4 结合。在CCR5或CXCR4的介导下，病毒与宿主细胞膜融合。在此过程中，fostemsavir 氨丁三醇（Wang et al., 2021）作用于 gp120，恩夫韦肽（Monteiro et al., 2021；Yeruva and Lee, 2022）和阿布韦肽（Chong et al., 2012）作用于 gp41 6-HB 、马拉韦罗、普乐沙福和沙美特罗对 CCR5 或 CXCR4 的作用（Woollard 和 Kanmogne，2015；Mirza 等，2020；Wang 等，2020），以及伊巴利珠单抗（Bettiker 等，2018）作用于宿主的 CD4 受体细胞。所有这些药物的作用都是防止病毒吸附或入侵。当病毒RNA逆转录形成RNA-DNA并进入宿主细胞核时，卡博特韦钠等整合酶抑制剂会阻止其整合到宿主DNA中。即使病毒遗传物质已经成功整合，膦甲酸钠（Devianne-Garrigue等，1998）和白藜芦醇（Zhang等，2009）也可以分别阻止其转录和翻译形成病毒蛋白。令人印象深刻的是，衣壳蛋白抑制剂lenacapavi和GSK878现已上市，可有效阻止宿主细胞的病毒感染（Segal-Maurer等人，2022）。使用BioRender.com创建。
I 类融合蛋白 包膜糖蛋白 (Env) 在 HIV 表面表达并攻击 CD4 + T 细胞、巨噬细胞和单核细胞。它增强病毒颗粒与靶细胞的附着以及病毒与靶细胞膜的融合。它包含三个相同的糖蛋白前体 gp160，在转移到细胞表面的过程中分裂成两个亚基：表面糖蛋白 gp120 (SU) 和跨膜结构域 gp41 (TM)。gp41 与所有 I 类融合蛋白的融合介导成分具有相似的结构，融合肽位于 N 末端，C 末端位于病毒膜内。
在感染过程中，gp120 受体结合域与 CD4 细胞受体的结合引发了包膜蛋白的一系列构象变化。这会触发 gp120 从 gp41 解离，暴露并重新折叠 gp41，并促进膜融合。此外，病毒进入需要趋化因子受体，例如 CCR5 和 CXCR4。HIV进入抑制剂大致分为三类：针对gp120和gp41的融合抑制剂、CD4粘附抑制剂和趋化因子受体抑制剂（Siegert等，2006）。
恩夫韦肽（ENF，T20）是第一个获得授权的艾滋病毒进入抑制剂（Alaofi，2022）。与gp41的C端重复区域（CHR）相似，被称为类似物，并阻断高度保守的区域N-七肽重复区域（NHR）与毛细管前中间体（PHI）中的gp41 CHR区域之间的相互作用，然后阻止 gp41 6-HB 的合成（CHR 和 NHR 折叠）（Monteiro et al., 2021）。
T20肽的残基E143在肽的构象结构中起着至关重要的作用，E143A突变不仅影响T20肽的构象，而且影响其与HIV-1受体的结合相互作用。这一发现对于优化和开发 HIV-1 抑制剂肽具有重大影响（Alaofi，2022）。阿多尼斯·卢比奥等人。基于单克隆抗体和 ENF 的抗病毒机制创建了 D5-AR 突变体。这些突变体增强抗病毒活性，并通过引发针对 gp41 NHR 的抗体来支持针对 PHI 的疫苗策略（Rubio 等人，2021）。
传统的 ENF 目标递送系统容易遇到困难，例如缺乏特异性或在没有刺激的情况下药物递送不足。为了完善这项技术，Taj Yeruva 等人。构建了肽序列作为刺激反应分子，直接连接到基于聚乙二醇（PEG）的水凝胶基质，以允许通过酶刺激进行蛋白水解。它可以保护女性免受 HIV-1 感染（Yeruva 和 Lee，2022）。
蒂亚戈·菲盖拉等人。假设由大单层囊泡 (LUV) 组成的纳米载体可用于联合运输两种 HIV-1 抑制剂 ENF 和原卟啉 IX (PPIX)。ENF和PPIX分别是融合和附着抑制剂，其固有的亲脂性导致它们自发掺入LUV纳米载体的脂质双层中，从而增强进入抑制剂的协同作用（Figueira等人，2020 ）。
长效依非韦伦-恩夫韦肽共载聚合物-脂质杂化纳米粒子（EFA-ENF-PLN）能够使两种药物从聚合物-脂质杂化纳米粒子（PLN）中缓慢而持续地释放，而香豆素-6负载的PLN有助于通过增加 T 细胞和巨噬细胞的摄取来对抗 HIV-1 病毒 ( Surve et al., 2020 )。
阿布韦肽 (ABT) 是一种 3-甲基咪唑 (MPA) 修饰的 HIV 融合抑制肽，可与血清白蛋白不可逆结合，半衰期长，体内具有有效的抗 HIV活性。ABT可以与靶序列建立稳定的α螺旋构象，并以显性失活的方式抑制融合活性六螺旋束（6-HB）的形成，从而阻止HIV-1 Env介导的膜融合和病毒进入。
ABT 对艾滋病毒 A、B9 和 C 亚型具有强大的抑制作用，这些亚型在全球流行。它还抑制重组亚型 CRF07_BC 和 CRF01_AE。此外，ABT 对 T20 耐药的 HIV-1 菌株特别有效（Chong 等，2012）。
gp120结合抑制剂fostemsavir于2020年7月获得批准。作为一种新型HIV-1抑制剂，它对于调节HIV-1感染者的病毒水平特别有益，具有丰富的治疗经验(Wang et al., 2021 )。
Temesavir 降低 gp120 介导的免疫调节活性，包括消除未感染的旁观者 CD4 + T 细胞中的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) ，以及外周血单核细胞 (PBMC) 中 gp120 诱导的细胞因子爆发，这意味着 Fostemsavir 可以提供临床除了阻止病毒进入之外还有其他好处（Richard 等人，2023）。
Ibalizumab是第一个被批准用于治疗HIV-1感染的单克隆抗体，在HIV治疗中发挥了重要作用（Blair，2020）。立体定向干扰不是通过结构域 1 改变 HIV gp120 的功能，而是阻止 gp120 附着到 CD4。它与 CD4 受体结构域 2 结合，不会诱导免疫抑制 ( Bettiker et al., 2018 )。对于多重药物耐药性 HIV-1 感染者来说，这是一种有价值且紧急的治疗选择（Blair，2020）；然而，它具有乙型肝炎病毒重新激活的风险（Kaplan et al., 2021）。
肽三唑 (PT)一类独特的 HIV-1 进入抑制剂，称为肽三唑 (PT)，可以与 CD4 受体和 Env 的 gp120 亚基的辅助受体结合位点双重结合。这种结合引发了 Env 的显着构象重排，进而使 Env 失活并增强了 gp41 重要且保守的可中和区域的暴露，为疫苗开发提供了新思路 (Carter et al., 2023 )。
HIV-1 需连接至宿主细胞表面并与 CD4 结合以进入宿主细胞。在此阶段，gp120 V3 环可进入，HIV-1 与协同受体相互作用。不同的亲细胞病毒根据残余替换导致的电荷分布和立体定向性的差异来决定它们是否结合CCR5、CXCR4或两者。( Tan et al., 2013 )。在感染过程中，R5 嗜性病毒占主导地位。gp120-gp41 复合物经历巨大的构象变化，形成三聚体发夹结构，将病毒包膜与宿主细胞膜结合起来（Zhang et al., 2020）。
CCR5 是一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，可调节自然杀伤细胞 (NK) 和调节性 T 细胞 (Treg)。CCR5Δ32 是 CCR5 基因研究最多的遗传变体，影响非病毒性疾病和 HIV 保护（Ellwanger 等人，2020）。已证明 CCR5 激活可抑制神经元 CREB 和 MAPK 活性以及神经元损伤后的轴突再生。如果没有神经炎症，gp120 V3 结构域和 CCR5 之间的直接连接会损害突触可塑性并降低记忆力 ( Riviere-Cazaux et al., 2022 )。Maraviroc (MVC) 是一种 CCR5 拮抗剂，通过与 CCR5 受体特异性结合来阻止 HIV-1 gp120 和 CCR5 之间的相互作用。
MVC 是第一个获批的 CCR5 抑制剂，可有效抑制 HIV-1 进入细胞，且耐受性良好（Woollard 和 Kanmogne，2015）。MVC 被研究为一种潜在的局部暴露前预防 (PrEP) 预防 HIV 的方法。MVC 已被确定口服和局部用药具有良好的耐受性（McGowan 等人，2022）。
Plerixafor是第一个CXCR4拮抗剂，于2008年获得许可用于非霍奇金和多发性骨髓瘤。Plerixafor的作用机制可能与调节造血干细胞、阻断X4 HIV-1感染、增加循环中性粒细胞、淋巴细胞、和单核细胞、骨髓源性抑制细胞减少以及肿瘤中细胞毒性 T 细胞浸润增强。然而，普乐沙福是否具有抗 HIV-1 作用尚未得到证实（Wang et al., 2020）。
沙美特罗是一种用于治疗哮喘的 β2-肾上腺素能药物，与抗 HIV-1 药物联合使用可能会导致患者出现库欣综合征。因此，在艾滋病治疗中继续开发和再利用沙美特罗是一种潜在的策略（Frias et al., 2016）。
迄今为止，我们已经能够通过评估 HIV 测序、药物敏感性测试和公共数据库中的临床数据，使用下一代测序 (NGS) 更好地理解和分析 DRM 的起源及其传播潜力（Blassel 等，2017）。据文献报道，下一代测序（NGS）技术通过快速获得数千至数百万条短核苷酸序列提供了有效的方法（Van Laethem et al., 2015）。此外，桑格测序（SS）可用于发现艾滋病毒耐药性（DR），库标记焦磷酸测序（TPP）可用于以较低的成本识别低丰度耐药变异（Ji et al., 2013）。
目前，大多数艾滋病治疗都是抗病毒治疗（抑制病毒复制），并且经常采用联合治疗来预防耐药性。近年来，HIV疫苗研究为艾滋病临床预防带来了新的见解。基于 RNA 的技术是基因疗法的最佳候选技术之一，它们可以稳定表达以实现长期 HIV-1 抑制。基因和药物输送策略的进步以及非编码 RNA 稳定性和抗病毒特性的改进将共同推动改进药物治疗和改造 HIV-1 抗性细胞的进展（Chen 等，2023 ）。2022 年报告的艾滋病毒治愈患者病例系列显示，造血干细胞移植阻止了艾滋病毒进入细胞（Hsu 等，2023）。因此，开发保护性疫苗仍然是控制艾滋病流行的首要目标。无论过去的免疫原性数据如何，ALVAC-gp120 方案都无法保护南非志愿者免受 HIV-1 感染（Gray 等人，2021）。
尽管在很大程度上可以耐受，但高 mRNA 剂量的免疫计划具有挑战性（Zhang et al., 2021）。基于RV144的中等效率，南非研究人员启动了一项后续研究，采用改良的疫苗设计、ALVAC-HIV载体和gp120蛋白增强剂（Clade C株）（Pitisuttithum和Marovich，2020 ）。成功的疫苗接种将大大增强和减少卫生服务压力。不可否认，疫苗接种历来是消除传染病所需的最具成本效益的公共卫生干预措施，具有广泛传播性和持久性（Dispinseri et al., 2022），而治疗耐药问题仍然是 HIV-1 感染者治愈的关键。因此，合理使用抗病毒药物，合理的暴露前预防，避免人群中出现耐药突变甚至产生新的耐药毒株至关重要。利用二代测序等技术合理预测人群耐药性的发展，同时重视疫苗研发，对于治愈HIV-1阳性患者、预防HIV感染至关重要。
NRTIs：Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，即核苷逆转录酶抑制剂，是一类抗HIV药物，通过阻止逆转录酶活性来抑制病毒。
NNRTIs：Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，即非核苷逆转录酶抑制剂，也是一类抗HIV药物，通过干扰逆转录酶活性来抑制病毒。
PIs：Protease Inhibitors，即蛋白酶抑制剂，这些药物通过阻止病毒蛋白酶的活性来抑制HIV-1。
INSTIs：Integrase Strand Transfer Inhibitors，即整合酶链转移抑制剂，是一类抗HIV药物，通过抑制整合酶来阻止病毒整合到宿主DNA中。
INBIs：Integrase Binding Inhibitors，即整合酶结合抑制剂，这些药物通过不同的机制抑制整合酶活性。
RTV：Ritonavir，是一种常用的蛋白酶抑制剂，通常与其他蛋白酶抑制剂一起使用，以提高它们的血浆浓度。
Lenacapavir：一种抗HIV-1药物，属于病毒衣壳抑制剂。
GSK878：另一种病毒衣壳抑制剂，用于阻止HIV-1的衣壳发育。
cART：Combination Antiretroviral Therapy，即联合抗逆转录病毒疗法，是一种使用多种不同药物的治疗策略，旨在减缓HIV-1感染的进展。
HAART：Highly Active Antiretroviral Therapy，即高效抗逆转录病毒疗法，是一种包括多种抗病毒药物的治疗方法，用于控制HIV-1感染。
参考来源： 松鼠De小木屋
参考文献：Peng Y, Zong Y, Wang D, et al. Current drugs for HIV-1: from challenges to potential in HIV/AIDS. Front Pharmacol. 2023;14:1294966. Published 2023 Oct 26. doi:10.3389/fphar.2023.1294966
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