Nature：最新研究，招募NK细胞清除储藏库，我们更加接近治愈？
发布日期：2024-03-17
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虽然人类在治疗HIV方面已经取得了惊人的进展，能够通过特定药物延长患者的生命，可以过上健康长寿的生活，无法将病毒传播给性伴侣，但找到根治HIV的方法仍是最艰难的一项挑战。
近日，HIV治愈研究鼻祖，约翰·霍普金斯大学的医学教授Siliciano博士团队发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)的一项治愈研究论文，揭示了双特异性单链抗体募集HIV特异性自然杀伤细胞（NK细胞）以清除储藏库的机制，为未来HIV治愈提供了重要参考。
这项研究中，研究小组新开发一种HIV治愈手段diabodies——单链双抗体scDbs。研究开发了两种scDbs（工程化双特异性抗体），一个是Fv链结合HIV膜蛋白Env（3BNC117或PG16 - Fv），另一个是链结合CD16（Type III FcR）。使用柔性连接将两个不同的抗体可变区连接，一端识别病毒包膜，另一端结合并激活NK细胞，这样该scDbs可以募集NK细胞到HIV感染细胞，从而杀伤感染细胞，进而清除储藏库，达到HIV治愈的目的。
Siliciano和他的同事发现，在体外scDbs可以显著激活NK细胞，并诱导NK发挥脱颗粒、分泌穿孔素等细胞毒性；而将scDbs与NK细胞以及HIV感染CD4细胞共同培养，scDbs可以显著清除HIV感染细胞。
在他们的研究中，进一步用AZD5582、SAHA等一系列储藏库激活剂（LRA）激活HIV患者的CD4 T细胞，再用scDbs处理这些细胞，研究发现scDbs可以显著杀伤被激活的HIV储藏库细胞，并使CD4 T细胞中HIV DNA含量显著下降。
研究随后在HIV感染的hIL-15tg NSG小鼠体内测试该HIV治愈药物，在实验中，发现2剂次的3BNC117-scDbs可以显著激活NK细胞，降低小鼠病毒载量，更能显著降低小鼠体内HIV DNA，因此该方法在体内具有潜在的HIV治愈效果。
该项研究提出了全新的HIV治愈方法，通过双特异性单链抗体募集HIV特异性NK细胞以消除顽固的HIV原病毒库。而且，研究提出的临床前数据显著scDbs效果良好。
研究小组强调了一个重点：抗逆转录病毒疗法可以有效地阻止感染者的HIV复制，并预防或逆转忠实服用药物的患者的免疫缺陷。但是，病毒的复制会在治疗中断后的几周内恢复，而新复制的病毒对人体的“轰炸”是由潜在的HIV原病毒（潜伏的病原体重新激活从而延续感染）引起的。尽管NK细胞产品正逐渐进入我们的视线中，但它有应用仍存有一些限制。比如，输液后，NK细胞的增殖不像T细胞那么强烈，对于受感染的CD4细胞清除效果不那么强，只有注入更多的NK细胞才可提升治疗效果；再比如，NK细胞的寿命并不长。据了解，scDbs有待在临床试验中进行验证，而相信Siliciano博士会很快进行临床早期开发。
基于NK细胞的治疗所带来的优势，也给耐药感染者或无法忍受其他可用疗法者带来新的选择。随着研究的深入开展，NK细胞疗法以及相关细胞产品有望更加快速的进入临床，给广大患者们带来福音！
在实际的HIV治疗方面，我们不能说已经看到“隧道尽头的光”。但是，这项研究为科学家们在未来HIV治愈方面迈出了正确的一步。
凡事乐观以对，就没有越不过的高山。前方再暗，点亮一盏心灯，一切都会豁然开朗！
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