HIV进入宿主细胞的策略是膜融合，HIV包膜糖蛋白起着融合的作用。首先HIV包膜蛋白附着到细胞上，再与CD4受体和辅助受体（趋化因子受体CCR5或CXCR4）结合，并诱导病毒和细胞膜融合。此时，包膜蛋白会发生大的构象变化以驱动膜融合，最后病毒进入宿主细胞。尽管包膜蛋白比那些病毒编码的酶（如逆转录酶或蛋白酶）具有更大的多样性，但包膜蛋白促进融合的构象变化暴露了一些高度保守、关键功能的区域，成为开发进入抑制剂的靶标。HIV进入抑制剂无需穿过细胞膜即可到达其靶点，因此，它是更有可能成为具有高特异性，但副作用低的一类抑制剂。
HIV gp41六螺旋束结构的形成对病毒感染性至关重要，并且已经开发了许多基于肽的抑制剂来阻断该步骤。源自HR1或HR2的合成肽旨在结合gp41的融合中间体并防止六螺旋束的形成[1]。T20/Enfuvirtide，一种源自gp41的36残基肽，是USFDA批准的第一个融合抑制剂[2]。尽管取得了初步成功，但Enfuvirtide必须在低温下储存、新鲜配置并每天皮下注射两次，操作成本比较大。为了进一步提高基于HR2肽的效力，目前已经探索了不同的策略。如艾博卫泰是我国自主产权的膜融合抑制剂于2018年上市。
由于CCR5在HIV-1传播中的重要作用，已将其作为抗病毒靶标进行探索。表达CCR5D32突变的个体已被证明是健康的并且几乎完全抵抗HIV-1感染[3]。已开发多种CCR5拮抗剂，例如Maraviroc、Aplaviroc、TAK-779、Vicriviroc，以阻断HIV-1进入。Maraviroc于2007年8月被USFDA批准的进入抑制剂[4]。
Rukobia（fostemsavir）与HIV外表面的gp120蛋白结合，干扰HIV外表面上的gp120膜蛋白与宿主细胞上的CD4受体之间的早期相互作用。从而阻止HIV进入CD4细胞。
附着后抑制剂可阻断某些免疫细胞表面的CD4受体，而HIV需要这些受体才能进入细胞。附着后抑制剂是称为进入抑制剂的一大类HIV药物的一部分。
Ibalizumab是一类CD4特异性抗体，作用部位是CD4上gp120结合位点对侧的D1-D2连接点附近的一个表位。在一项III期临床研究中对多重耐药（Multi-drug Resistance, MDR）患者显示出明显的抗病毒效力后，Ibalizumab于2018年3月被美国食品和药物管理局（USFDA）批准[5]，对那些MDR患者具有重要意义。
进入抑制剂具有高特异性但副作用最小的特性，有助于对艾滋病的公共措施控制，使得公共安全的危机越来越小。
[1] Jiang S LK, Strick N, Neurath AR. HIV-1 inhibition by a peptide [J]. Nature, 1993, 365(6442): 113.
[2] D R. US FDA approves new class of HIV therapeutics [J]. Nat Biotechnol, 2003, 21(5): 470-471.
[3] Liu R PW, Choe S, Ceradini D, Martin SR, Horuk R, MacDonald ME, Stuhlmann H, Koup RA, Landau NR. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection [J]. Cell, 1996, 86(3): 367-377.
[4] Fätkenheuer G PA, Johnson MA, Plettenberg A, Staszewski S, Hoepelman AI, Saag MS, Goebel FD, Rockstroh JK, Dezube BJ, Jenkins TM, Medhurst C, Sullivan JF, Ridgway C, Abel S, James IT, Youle M, van der Ryst E. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1 [J]. Nat Med, 2005, 11(11): 1170-1172.
[5] Emu B FJ, Schrader S, Kumar P, Richmond G, Win S, Weinheimer S, Marsolais C, Lewis S. Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1 [J]. N Engl J Med, 2018, 379(7): 645-654.
