Venetoclax有望杀死“沉默的”HIV储库细胞并延缓病毒反弹
发布日期：2023-09-19
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现有的血液癌症药物在动物模型和感染艾滋病毒的人体细胞中显示出杀死“沉默的”艾滋病毒储库细胞的希望——这是一项重要的临床前发现，可能为该疾病的治疗开辟新途径。被称为潜伏感染有隐藏艾滋病毒的细胞是该病毒永久存在于体内的原因，目前的疗法无法彻底清除。这些“沉默的”感染细胞是感染艾滋病毒的人需要终身治疗来抑制病毒的原因。
在WEHI和Peter Doherty感染与免疫研究所（Doherty研究所）的领导下。这项具有里程碑意义的研究正在转化为一项新的临床试验，以评估血癌治疗是否可以重新用于提供治疗HIV的途径。
抗逆转录病毒治疗（ART）是给予感染艾滋病毒的人的标准护理治疗，非常有效。但是这种药物不能靶向沉默的感染了艾滋病毒的细胞，这意味着它只能抑制病毒-而不是治愈它。对于感染艾滋病毒的人来说，接受抗逆转录病毒治疗是终身的：如果一个人停止服用这种药物，休眠的感染艾滋病毒的细胞将在很短的时间内重新激活，导致病毒的再次出现。估计大多数艾滋病毒感染者目前的病毒水平无法检测到，因为他们的持续抗逆转录病毒治疗完全抑制了病毒。
在新的研究中，WEHI的研究人员使用癌症药物venetoclax对增强型艾滋病毒临床前模型进行了研究，发现它能使病毒的反弹延迟两周，即使没有抗逆转录病毒治疗。
这篇题为《venetoclax单独和联合BH3-拟肽S63845耗竭HIV-1潜伏感染细胞并延迟人体化小鼠中的反弹》的文章涉及与墨尔本大学和皇家墨尔本医院的合作，发表在《细胞报告医学》上。
共同第一作者，来自WEHI的Philip Arandjelovic博士说，这一发现是朝着为全球目前数千万艾滋病毒感染者开发治疗方案迈出的令人兴奋的一步。“在攻击休眠的HIV细胞和延迟病毒反弹方面，venetoclax已经显示出超越目前批准的治疗方法的前景，”他说。
“推迟这种病毒复发的每一项成就都让我们更接近于防止艾滋病毒感染者中出现疾病再次复发。我们的研究结果有望迈向这一目标。”该研究标志着venetoclax首次被单独用于评估临床前模型中的HIV持久性。然而，研究人员还发现，这种癌症治疗可以与另一种作用于相同途径的药物（目前正处于临床试验阶段）结合使用，以更短的时间间隔实现病毒反弹的更长时间延迟。
Arandjelovic博士说：“长期以来，人们一直认为一种药物可能不足以完全消除HIV。这一发现支持了这一理论，同时揭示了venetoclax作为抗击HIV的强大潜力。”
HIV主要针对CD4 T细胞，CD4 + T细胞是一种对免疫系统正常运作至关重要的白细胞。
在这些细胞内，HIV可以处于休眠状态，如果病毒没有被有效清除，随时可以重新激活。在Doherty研究所，科学家们利用感染了HIV并接受抗逆转录病毒治疗（ART）的患者的CD4+ T细胞捐赠品，发现venetoclax也能减少这些白细胞中HIV DNA的含量。
联合第一作者、墨尔本大学的Youry Kim博士和Doherty研究所的博士后研究员表示，在实验室研究中，venetoclax有效地减少了患者细胞中完整病毒DNA的含量。“这表明venetoclax正在选择性地杀死依赖关键蛋白质存活的感染细胞。venetoclax具有对抗其中一个关键生存蛋白质的能力，”Kim博士说。
venetoclax以VENCLEXTA为商标销售，基于戴维·沃克斯AO教授1988年的重大发现。这种药物是WEHI与罗氏公司、基因泰克（罗氏集团成员）和艾伯维公司合作研究的结果。它是由罗氏公司、基因泰克和艾伯维公司共同研发，在澳大利亚进行试验。
使用venetoclax治疗艾滋病的I期/IIb期临床试验将于今年年底在丹麦开始，并计划于2024年将研究扩大到墨尔本。该研究将由Sharon Lewin教授（多尔蒂研究所所长）、Marc Pellegrini教授（Centenary研究所执行主任）和Thomas Rasmussen博士（丹麦奥胡斯大学的临床科学家）领导。
马克·佩莱格里尼教授是联合通讯作者和WEHI荣誉研究员，他表示，该试验将复制使用WEHI最先进技术和设施进行的临床前研究。“该试验将评估venetoclax在接受抑制性抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者中的安全性和耐受性。”墨尔本Laureate大学的SharonLewin教授（共同通讯作者）总结道：“看到venetoclax已经帮助了成千上万的血液癌症患者，现在又被重新用于治疗艾滋病患者，这令人兴奋不已。这种药物也可能帮助改变艾滋病患者的生活，并终结终身服药的需求。”
Marc Pellegrini, Venetoclax, alone and in combination with the BH3-mimetic S63845, depletes HIV-1 latently infected cells and delays rebound in humanized mice, Cell Reports Medicine (2023). DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101178
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