Kamel Khalili博士，Tricia Burdo博士和Temple HIV研究人员和合作者
坦普尔大学刘易斯卡茨医学院的科学家报告说，单次注射新型CRISPR基因编辑治疗可以安全有效地从非人类灵长类动物的基因组中去除SIV（一种与引起艾滋病的HIV相关的病毒）。这项开创性的工作补充了之前的实验，作为有史以来首次在人类患者中进行 HIV 基因编辑技术的临床试验的基础，该技术于 2022 年获得美国食品和药物管理局 （FDA） 的授权。
这项在线发表在《基因疗法》杂志上的临床前研究在恒河猴中测试了EBT-001，这是一种SIV特异性CRISPR-Cas9基因编辑疗法。该研究表明，EBT-001有效地从储库（SIV和HIV等病毒整合到宿主DNA中并隐藏多年的细胞和组织）中切除SIV，而动物中没有任何可检测到的脱靶效应。这项工作是人类艾滋病毒/艾滋病治疗方法的重大进步。
“我们的研究支持安全性，并证明了CRISPR基因编辑技术的体内SIV编辑证据，该技术旨在使用一次性注射治疗，在大型临床前动物模型中永久灭活各种组织中的病毒，”Kamel Khalili博士说。他是Laura H. Carnell教授兼微生物学系主任。免疫学和炎症，神经病毒学和基因编辑中心主任。刘易斯卡茨医学院综合神经艾滋病中心主任，以及这项新研究的高级研究员。
“临床前模型的结果为正在进行的EBT-101临床试验奠定了基础，该试验由Excision Biotherapeutics，Inc.赞助和管理，”他解释说。
EBT-101是一种独特的基因编辑疗法，有可能塑造HIV疗法的未来。它的开发是刘易斯卡茨医学院的研究人员和切除生物治疗公司的科学家合作的结果。
在EBT-101可以在人类中进行临床试验之前，研究人员首先从非人类灵长类动物的研究中收集了安全性数据。这需要使用适用于治疗SIV感染的EBT-101版本，该版本模仿人类的HIV感染，但对非人类灵长类动物具有特异性。在临床前试验中，Khalili博士及其同事将SIV特异性CRISPR-Cas9基因编辑构建体（称为EBT-001）包装成腺相关病毒9（AAV9）载体，可以静脉注射到SIV感染的动物中。
Tricia H. Burdo博士，刘易斯卡茨医学院微生物学，免疫学和炎症系以及神经病毒学和基因编辑中心的教授兼副主席，非人灵长类动物HIV-1模型专家，领导了动物研究。她的团队将10只动物随机分为对照组和治疗组，其中三只动物未经治疗，其余动物接受三种不同剂量水平之一的EBT-001单次注射。
在另一项使用较高剂量的单独研究中使用了另外两只动物。在治疗开始后三六个月进行尸检和组织分析。收集了生物分布数据，涉及病毒潜伏位点的组织病理学研究，包括淋巴结和脾脏组织以及其他组织，以及安全性，包括不同剂量水平的脱靶分析。
分析表明，EBT-001分布广泛，到达全身组织，有证据表明SIV前病毒DNA在所有重要的病毒库中进行基因编辑。此外，EBT-001在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，在动物的临床检查或组织病理学调查中没有毒性证据。“用CRISPR治疗的动物在外观上似乎更健康，有些体重增加，”Khalili博士指出。
“研究的长时间范围和高剂量基因编辑构建体的使用有助于确认EBT-001的安全性，”Burdo博士说。“我们在非人灵长类动物中的临床前工作对于使我们能够建立将EBT-101应用于临床研究的标准以及使FDA授权的HIV特异性基因编辑疗法向前发展至关重要。
“这项重要的研究为Excision正在进行的EBT-101临床试验计划铺平了道路，以评估基于CRISPR的基因疗法的安全性和耐受性，以可能治愈HIV感染者，”Excision研发高级副总裁Jennifer Gordon博士说，他曾在天普大学刘易斯卡茨医学院任教，并与坦普尔小组合作多年。该研究的高级研究员Gordon博士补充说：“这不仅是HIV社区的一个重要里程碑，而且还推动了针对其他传染病（如单纯疱疹病毒和乙型肝炎）的多重基因编辑疗法的努力。
“我们真的很高兴看到这种新疗法，这是与来自多个机构的研究人员多年合作的结果，现在正在临床试验中取得进展，”Khalili博士补充道。
参考来源：Preclinical safety and biodistribution of CRISPR targeting SIV in non-human primates, Gene Therapy (2023). DOI: 10.1038/s41434-023-00410-4
