自从1982年研究人员确认了艾滋病毒（人体免疫缺陷病毒HIV: human immunodeficiency virus）是艾滋病（获得性免疫缺陷综合症AIDS：Acquired Immune Deficiency Syndrome）的起因之后，用于研究对抗艾滋病毒疫苗的资金投入已远远高于历史上任何一种其他疫苗的资金投入。仅美国国立卫生研究院（U.S. National Institutes of Health）每年就投入近5亿美元的资金用于艾滋病毒的疫苗研究，前后已有50多种不同的疫苗制剂进入临床试验。然而，研制出一种能够阻止每年数百万新艾滋病毒感染（目前全世界有3800万人感染艾滋）的有效病毒疫苗依然让人感觉前途渺茫。
尽管艾滋病研究人员已经彻底解析了这种病毒的结构，并仔细研究了它是如何破坏免疫系统的，但研究人员始终还没有弄清楚人体的哪些免疫反应可以抵御这种感染（疫苗本身就需要利用诱导人体免疫系统产生抗体或反应来对付病毒）。这就意味着，正如一位艾滋病疫苗研究人员几十年前指出的那样，这个领域的研究就像是一场“没有指南针的飞行”。
经过这么长时间没有结果的努力，一些人甚至怀疑应该不存在有效的疫苗能够对付HIV病毒。 他们认为，艾滋病毒复制和变异地非常快，疫苗不可能抵御所有类型的艾滋病毒。艾滋病毒不仅已发展出复杂的机制来躲避免疫细胞的攻击，它们用糖包裹自己的表面蛋白用以隐藏其脆弱部位从而躲避抗体的结合，而且它们不断产生能够阻止人体免疫系统产生免疫细胞的蛋白质。 怀疑论者指出，疫苗研发人员在对抗像艾滋病毒这样比免疫系统更加“聪明”的病原体方面的努力是不会成功的，比如疟原虫（导致疟疾的病原体）、丙型肝炎病毒和结核病杆菌就是最好的例子（对付这些疾病都是通过直接杀死病原体的方式进行治疗，而并非依靠找到有效的疫苗）。
然而艾滋病疫苗研究人员却有充分的理由相信他们能够成功。例如在猴子身上进行的实验表明，疫苗可以保护动物体免受SIV(一种发生在猿类身上的艾滋病毒)的侵袭。几项研究还发现，一些人虽多次接触艾滋病毒，但仍未被感染，这表明在这些人身上一定存在什么东西抑制了艾滋病毒；而另一小部分感染了艾滋病的人却和没被感染一样，身体似乎从来都没有受到病毒的任何伤害；还有一些感染者在免疫系统出现损伤前可以将病毒控制十年或更久。而一些科学家们还在试管实验中发现了一些罕见的抗体，它们确实对艾滋病毒非常有效。
起初，研究人员把他们的希望寄托在能够激发HIV表面蛋白抗体产生的疫苗上。 这种方法看起来很有前途，因为艾滋病病毒正是利用表面蛋白附着在白细胞上，并造成细胞感染的。 但是只包含对HIV表面蛋白产生抗体的疫苗在动物和试管研究中却表现平平，随后在大规模临床试验中也被证明毫无价值。
现在，研究人员正在加紧研究利用其他方法产生疫苗。当艾滋病毒成功地躲避抗体并形成细胞感染时，人体的第二道防线：细胞免疫，即专门针对并消除被艾滋病毒感染细胞的免疫依然可以发挥作用。目前正在测试的几种疫苗旨在刺激免疫系统产生“杀手细胞”，而杀手细胞是细胞免疫过程中的突击队，可以迅速消灭被HIV感染的细胞。而且参与细胞免疫的还包括其他成员，如巨噬细胞，被免疫系统产生用于化学信使的细胞激素（一群小的蛋白质），以及所谓的自然杀伤细胞，而这些免疫细胞都还没有得到足够的关注。
而对基于抗体疫苗的寻找从目前的发展来看也在经历着某种复兴，但这需要研究人员采用逆向思维的方式来进行疫苗开发（反向疫苗学）。通常疫苗研究人员从抗原出发，对于艾滋病毒就是从艾滋病病毒的某些片段出发，然后研究它们在身体里诱导出的抗体。 现在研究人员已经在试管中从被感染者身上分离出了十几种能够阻止HIV感染的各种抗体。 但问题的关键却在于找出是哪些特定的抗原片段触发了这些抗体的产生。
所以一种成功的艾滋病疫苗很可能需要同时刺激抗体和细胞免疫的产生，这也是许多人试图利用的策略。 也许问题的关键在于激发粘膜表面（这是HIV病毒通常进入的地方）的免疫反应。 研究人员甚至还有可能期待发现一种现在还不为人知的免疫反应来解决艾滋病毒的疫苗问题，或者问题的答案可能在于人体免疫系统和遗传基因二者的相互结合之中，因为已有很多研究揭示了人体的有些基因可以强烈影响谁最易感染而谁对艾滋病毒有强大免疫力和抵抗力。
无论这个问题的答案在哪里，这些研究艾滋病毒疫苗的见解可以帮助开发针对此类病毒的其他疾病的疫苗，而这些不会轻易屈服于免疫系统的病毒能够导致数百万人死亡。针对这些疾病的疫苗开发人员可能和对付艾滋病毒一样也不得不去寻找一些不同寻常的解决方案。虽然大量投入资金的艾滋病毒疫苗项目目前还没有找到非常有效的疫苗，但艾滋病毒疫苗研究人员正在探索的曲折道路和对不同免疫方案的尝试最终将被证明是无价的。
