新敏感基因检测使用纳米技术分拣免疫细胞，专门找出HIV感染的极少病毒库细胞
发布日期：2022-08-02
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星期五在蒙特利尔举行的国际艾滋病会议上，科学家们首次开发了一种敏感的基因检测方法，通过使用纳米技术检测其独特的基因特征，可以专门找到隐藏着沉默的艾滋病毒感染的极小的 "病毒库"细胞子集。国际艾滋病协会当选主席Sharon Lewin教授在一次新闻发布会上说："HIV治愈研究的里程碑是找到病毒库的生物标志物。”，这项研究是找到这种生物标志物的重要一步。美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心的Eli Boritz博士在第24届国际艾滋病大会上说，使HIV感染终身化的原因是，病毒藏在免疫系统看不到的地方--通过将其基因插入构成我们免疫系统少数细胞的DNA中。在未经治疗的感染中，HIV在整个免疫系统中增殖，支配T细胞制造新的病毒颗粒，并在此过程中通过杀死协调细胞免疫的CD4 T细胞而对免疫系统造成致命的伤害。但是，少量的HIV被封存在不活跃的T细胞内，这些T细胞没有发出任何信号表明其存在。抗逆转录病毒疗法（ART）阻止了病毒的增殖，但无法获得隐藏的病毒DNA或杀死含有它的细胞。它们仍然存在--如果停止抗逆转录病毒疗法，它们就会被激活并开始产生新的病毒。因此，大多数HIV治愈策略的一个关键组成部分涉及到找到这些病毒库细胞，并通过超强的免疫疗法将其杀死，或使其永远沉默。问题是，我们知道病毒库的存在。但我们不知道哪些细胞构成了它，它们在哪里，以及它们在不同的人身上是否不同。我们没有能够可靠地识别它们的工具--从而以它们为目标进行治疗。我们不知道它们是否具有使它们进入静止状态并隐藏病毒的特殊特征，或者它们是否首先特别容易接受艾滋病毒。我们也不知道如何在有抗逆转录病毒疗法的情况下选择性地重新激活它们，或者在没有抗逆转录病毒疗法的情况下它们如何重新激活，以及如何阻止它们。病毒库细胞的这种不可见性使得治愈HIV比使用类似的细胞靶向疗法来治愈癌症更加困难。癌细胞确实显示了大量的表位--提醒免疫反应的特征性细胞标记--因此可以被免疫疗法所针对。对于HIV来说，这是个更难的任务。有一些细胞的特征使它们更有可能成为或成为病毒库细胞。例如，有一种叫做CD27的细胞表面分子。它的存在使T细胞变得免疫活跃，并 "记住 "病毒的特征，而在类似的细胞上没有它，则表示它们已经完成了工作，成为静止的。因此，90%的整合HIV DNA驻留在CD27阳性细胞内。但其中大部分在整合过程中被降解和变异了。大部分完整能够制造整个新病毒的HIV DNA--在CD27阴性细胞内，因为它们具有不寻常的特性，一旦被感染就会关闭，从而使它们的感染延续下去。这同样适用于其他细胞标志物。贮备细胞往往富含HIV感染的CXCR4共同受体，因为这是使T-tropic病毒感染的一个受体--这种类型往往在慢性感染中产生。毫不奇怪，如果病毒库细胞从静止状态被唤醒，与其他细胞相比，它们显示出对HIV的敏感性增加。问题是拥有完整病毒DNA的病毒库细胞非常罕见--有时只有百万分之一的T细胞--因此具有这些病毒库细胞特征的大多数细胞事实上不会成为HIV储库的一部分。检测病毒库细胞的唯一方法是直接检测其隐藏的HIV DNA。从字面上看，就是用灯照亮它。FIND-seq检测包括几个步骤，每个步骤都涉及到通过比头发还细的微小通道运输和分拣单个细胞。T细胞取自接受抗逆转录病毒疗法的HIV阳性患者的血液，被封闭在由带有凝胶表皮的油滴组成的单个 "纳米胶囊 "中，并沿着管道运输。T细胞的记忆子集首先利用其细胞表面特征被分离出来。然后对它们进行 "审问"--刺激它们产生与它们的个体主人的基因组独特的RNA长度。重新封装后，它们再通过一束激光，其信号提醒系统注意到例外的病毒DNA长度，并将包含它们的细胞送至独立的实验盘。利用这种技术，研究人员首先构建了一个总体地图，说明哪些基因异常活跃或不活跃。他们比较了确实含有完整HIV DNA的细胞与不含有HIV DNA的细胞中的基因。大多数 "HIV阳性 "的T型记忆细胞与不含HIV的细胞有相当不同的基因特征。特别是，许多在缺乏HIV的细胞中活跃的基因在有HIV的细胞中被关闭。这些基因包括调节细胞程序性死亡的基因和阻止细胞增殖的基因。这表明，这些细胞可能具有适合HIV潜伏的特性。但有一个细胞子集的整体基因活动与HIV的存在或不存在没有关系。因此，研究人员随后进行了一套反复的实验，以寻找特定的基因组合或 "模块 "是否与细胞的HIV感染相关。他们发现了两个，一个由60个基因组成，一个由85个基因组成，在首次检查的数千个基因中，与完整的艾滋病毒感染密切相关。将这些基因的范围再次缩小，他们发现了四个与HIV感染有关的基因，这些基因支配着基因转录的下调。换句话说，这些基因告诉其他基因要关闭。其他五个基因使细胞处于非活性状态，确保它们不会太容易开始分化，这将缩短它们的寿命。有三个负责在细胞完成一些遗传工作后关闭基因，这表明这些基因正是在细胞经历了艾滋病毒整合过程后将其变成病毒库细胞的基因。这些基因的存在主要是为了保护细胞免受病毒诱导的毒性过程的伤害。换句话说，HIV可能利用了为限制病毒损害而开发的基因过程。而其他几个基因直接有助于修复被磨损和损坏的核和线粒体DNA--这正是病毒整合中发生的情况。Boritz博士说，这一切意味着我们终于有了一种诱导病毒库细胞揭示其特征基因特征的方法；我们现在详细知道这些基因特征是什么样子的；而且这些基因特征正是你所期望的。这意味着，旨在 "唤醒 "病毒库细胞并针对它们进行特定的、自我诱导的细胞死亡的疗法在未来可能会有更确切的针对性。这甚至可能导致从一开始就阻止HIV建立储存库并成为终身感染的方法。目前，这都是实验室里的科学。但我们终于有了一种检测方法，它可能使我们能够更好地针对艾滋病毒的治愈和免疫调节疗法。
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