低病毒血症（LLV）
抗病毒治疗改善了HIV感染者的生存状态，但低病毒血症（low-level viremia, LLV）的存在仍会带来很多危害。
高度关注并认真面对LLV，才能知道如何避免和管理LLV。为此专门推出了５篇“HIV低病毒血症”系列文章。
前两篇文章中，我们已了解规范化抗病毒治疗后，仍有1/5-1/3的HIV感染出现符合WHO定义的LLV，LLV明确增加病毒学失败以及耐药的风险，其风险随着病毒载量（VL）的增加而增加。
这是本系列的第三篇文章，我们将一起探讨LLV对患者免疫重建以及长期治疗结局的影响。
研究显示，未经抗病毒治疗的HIV感染者从艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）发病后的2年生存率不到50%，6年生存率仅为18%[1]。而根据瑞典的一项全国性队列研究显示，VL＞1000copies/ml的HIV感染者，全因死亡率增加了6.7倍[2]。
2018版《中国艾滋病诊疗指南》明确提出治疗HIV的目标，除了最大程度地抑制病毒复制使VL降低至检测下限并减少病毒变异，还要求降低HIV感染者的发病率和死亡率、减少非AIDS相关疾病的发病率和病死率，使患者获得正常的期望寿命；以及重建或者改善免疫功能，减少异常的免疫激活[3]。
那么LLV（依据WHO定义的50copies/ml＜VL＜1000copies/ml）——这个曾经的“灰色地带”，是否LLV的持续会对患者的死亡率和免疫功能重建产生影响，今天的文章将带我们畅游LLV患者免疫和临床结局的相关数据。
对于LLV患者来说，LLV与这几个治疗目标又有着什么样的关系呢？
尽管抗病毒治疗能够抑制HIV的复制，提高外周血中CD4+T 细胞的数量，重建患者的免疫功能。但对于LLV的患者来说，却往往不能取得良好的免疫重建。
广州市第八人民医院进行的一项回顾性队列研究发现，与抗病毒治疗后病毒完全抑制者相比，LLV患者不仅出现病毒学治疗失败的发生率更高，免疫恢复功能也更缓慢，患者的CD8+细胞下降以及CD4/CD8比值的恢复都显著叫病毒学持续抑制的患者减缓[4]。
2005年《The Journal of Infectious Diseases》发表“在接受抗病毒治疗的HIV感染者中，LLV会阻碍患者免疫重建” 的文章较详细的阐述了LLV的持续状态对CD4+细胞的影响[5]。
在这项研究中，研究人员发现，较高的VL与CD4+细胞增长减少独立相关（P＜0.01）,且较高的VL水平也与活化的CD8+细胞、CD38+细胞增加相关（P＜0.05）,而较高活化的CD8+细胞、CD38+细胞又与CD4+增长降低独立相关（P＜0.05）。
LLV确实会导致HIV感染者免疫重建不良，而这种免疫重建不良与LLV患者的异常免疫激活有关。
同时期发表在AIDS上的另一项研究也曾得出过相似的结果[6]。
研究人员发现，在持续低水平病毒血症（pLLV）的状况下，免疫激活的细胞标志物持续升高。相比于VL＜50copies/ml的感染者，VL介于50-1000copies/ml的HIV感染者有更高的 CD8+T 细胞激活。
事实上，免疫重建不良是由多方面因素造成的。
首先，骨髓受损、胸腺输出能力下降会导致CD4+T细胞计数难以复常。第二个可能的机制是免疫激活。研究表明，免疫激活是HIV感染和疾病进展的主要特征之一。免疫激活的原因多且复杂，一种观点认为，HIV感染者中残留的HIV复制，造成了持续的免疫活化。另一种观点认为，HIV感染者肠黏膜破坏造成菌群移位，炎性介质不断进入循环，形成了慢性的免疫激活，持续的免疫活化可能会导致CD4+T细胞耗竭[7]。
第三个可能的机制是持续的HIV病毒复制所致。最后，性别和遗传多样性也可能会影响免疫重建。
免疫重建不良只是LLV对临床影响的冰山一角。通过回顾过往的研究，我们发现，LLV也同样会对临床结局产生不良影响。
LLV对临床结局的影响
此前，为了探讨LLV对接受抗病毒治疗的患者的AIDS/死亡事件和严重非AIDS事件的长期影响，西班牙研究者进行了一项前瞻性多中心研究，观察了不同VL水平患者AIDS/死亡事件和严重非AIDS事件5年累计发生率[8]。
在这项研究中，研究人员分析了西班牙艾滋病研究网络（CoRIS）队列中2004年至2015年开始接受ART治疗，并达到VL＜50copies/ml的5986例患者。
研究人员将患者分为三组：LLV 50-199copies/ml组、LLV 200-499copies/ml组和无LLV组（整个随访过程中没有出现前两组的情况）。
其中，LLV 50-199copies/ml定义为连续2次50copies/ml≤VL≤199copies/ml；LLV 200-499定义为连续2次50copies/ml≤VL≤499copies/ml且至少一次200copies/ml≤VL≤VL499copies/ml。
在5986例患者中，共有237例患者出现LLV 50-199copies/ml，占比4.0%，168例患者出现LLV 200-499copies/ml，占比2.8%。共有171名患者死亡或发生AIDS事件，280人出现了病毒学失败。
在多因素分析中，研究人员发现，LLV 200-499copies/ml与AIDS/死亡事件5年累计发生率增加显著相关（aHR 2.89，95%CI 1.41-5.92）。
这意味着，LLV确实会对患者的AIDS/死亡事件产生明显的影响。
前不久，在CROI 2020会议上，研究人员公布了另一项关于LLV对临床结局影响的研究[2]。这项关于瑞典全国性队列研究显示了，LLV患者全因死亡率显著增加。
研究人员对启动抗病毒治疗至少6个月后有≥2次VL数据的6956例HIV患者进行了分析，中位随访时间为5.7年。
结果发现，VL介于50-199copies/ml的LLV患者全因死亡率显著增加（HR 2.2, 95%CI 1.3-3.8）；VL介于200-999copies/ml的LLV患者严重非AIDS事件风险显著增加（HR 2.1，95%CI 1.2-3.8）。
以上研究都用数据证实了一个结果：LLV对患者的临床结局产生了不良的影响。
2012年，为了调查LLV是否与严重非AIDS疾病（心血管病、慢性肾功能衰竭、肝纤维化、肝硬化）独立相关，荷兰的研究人员进行了一项队列研究[9]。
本研究纳入的HIV感染者是来源于荷兰雅典娜国家观察性（ATHENA）HIV临床队列，该队列共由17327名患者组成的。其中6440例HIV感染者符合本研究入组条件：他们在接受了48周的HAART后，病毒都得到了抑制（VL＜50copies/mL）。
整体而言，在随访的24603人年中，患者心血管事件总发生率为0.42/100人年（95%CI 0.35-0.51），慢性肾功能衰竭为0.49/100人年（95%CI 0.37-0.64），肝纤维化/肝硬化为0.29/100人年（95%CI 0.23-0.37）。
为了突出显示不同水平阶段的VL对严重非AIDS疾病的影响，研究人员又进行了进一步分析。
结果显示，与病毒抑制者相比，VL＞400copies/mL仅与心血管疾病风险较高独立相关。而间歇性病毒血症和VL介于50–400 copies/mL者与非AIDS疾病无关。
VL＞400copies/mL的患者与VL≤400copies/mL的患者相比，心血管疾病、肾损伤、肝纤维化/肝硬化的相对风险分别是1.32(95% CI 1.01-1.73)、1.13(95% CI 0.66-1.92)、0.86(95% CI 0.51-1.44)。
此研究显示，高水平的LLV（VL＞400copies/ml）与心血管疾病发生风险增加独立相关。
而另一项意大利多中心、动态队列研究也同样观察到类似结果 [10]。研究人员共纳入了3271例HIV感染者，中位随访时间为4.1年。结果发现，与病毒学持续抑制者相比，血浆VL＞500copies/mL的患者中＞15%的人全因死亡风险增加了一倍。
综上所述，LLV者确实会出现免疫重建不良的情况，且与病毒学抑制者相比，LLV者更容易发展至AIDS阶段或引发非AIDS相关疾病，从而增加死亡率。
通过我们之前推送的文章可知，即使规范化抗病毒治疗后，仍有1/5至1/3的HIV感染者会出现LLV。并且LLV者的病毒学失败和耐药风险增加。
本期的文章也说明了LLV会对免疫和临床结局产生不良影响。考虑到LLV各种潜在危害，我们应该对LLV提高警惕，切不可掉以轻心。
以上就是本期LLV文章的主要内容，下一期文章中，我们将跟大家探讨HIV低病毒血症对HIV传播的影响，请继续关注。
