LLV｜HIV低病毒血症的流行病学数据
发布日期：2022-03-25
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引言：
三十年来，艾滋病虽然没有预防的疫苗以及可治愈的药物,但抗反转录病毒治疗（ART）的应用能够有效地抑制病毒复制,提高患者的生活质量，寿命也可以延长到几乎和正常人无异。
但是，科学的探索是无止境的，我们经常会问自己，我们的问题都解决了吗? 我们是否意识到了那些暗流汹涌的潜在问题，不仅影响着患者的治疗效果、长期治疗失败的风险，甚至还有继续传播的风险。
接下来的新版块，我们将一起与大家探讨这些潜在的问题——低病毒血症的流行率、风险、预防和管理。后续五个系列让大家进一步了解为什么低病毒血症值得关注以及对低病毒血症患者如何进行管理。
今天的第一篇，让我们从HIV低病毒血症的流行病学数据出发，一起走进它的“世界”。
目前，国际上的主要指南均指出：抗病毒治疗的目标是实现持久的病毒学抑制，达到HIV RNA低于可检测下限（<50copies/ml）[1-3]。但临床上发现，尽管患者进行了规范化ART治疗，仍有约20%-30%的HIV感染者病毒载量（viral load，VL）介于50-1000copies/ml[4]，即出现HIV低病毒血症（low-level viremia，LLV）。
对于50-1000copies/ml这个曾经的“灰色地带”，不断更新的检测手段和愈加透明的数据让我们得以慢慢揭开这些曾被隐藏的真相，低病毒血症至今仍绝不罕见，今天我们一起抽丝剥茧，看看LLV是如何在近年间被慢慢重视起来？各个指南如何规范管理它？当下各个国家LLV的发生率又是多少？
随着病毒学检测技术的不断革新，HIV定量检测的下限也变得越来越精准。从1989年病毒检测下限的400copies/ml[5]，到1996年FDA批准的200copies/ml[6]，再到1999年新一代HIV定量检测下限为50copies/ml[5]，无不验证着技术革新带来的变化。2001年，这一下限值再次被突破，敏感性更高的TaqMan HIV-12.0 HIV检测下限为20copies/ml[7]。
虽然很多地区极高敏的检测试剂尚未被临床广泛使用，但基于研究的数据让我们得以一窥究竟。
2001年，一篇发表在JAMA上的文章引起了业内人士的广泛关注[8]。研究人员发现在用有效抗病毒药维持HIV RNA水平<200copies/ml的患者中，也经常观察到HIV RNA水平的短暂性升高，即间歇性病毒血症，也被称为“BLIP”现象。
研究人员对艾滋病临床试验组（ACTG）343进行了回顾性分析。在整个研究中，总共纳入了241名患者，他们被随机分为了3组：70名患者接受茚地那韦治疗；70名患者接受齐多夫定加拉米夫定治疗；101名患者接受了三联疗法（茚地那韦-齐多夫定-拉米夫定）。
研究人员每隔4周对他们进行一次病毒学检测，中位随访时间为84周。
结果发现，整体而言，241名患者中总共有96例（40%）出现了间歇性病毒血症（BLIP），32例（13%）出现了持续性低病毒血症（pLLV）。
进一步分析发现，在101名接受三联疗法的患者中，有29%的人出现了BLIP。
这是最早的大样本分析BLIP/pLLV的研究，也开启了未来国内外临床工作者开始关注LLV的篇章。
此后，国际上关于LLV的研究也越来越多。不过，纵观大多数研究，人们对于LLV的定义其实并没有一个准确的限定范围。
2009年Cohen在HIV Clinical Trials上对LLV的定义进行了总结[9]。Cohen通过对19项研究分析后发现，有13项关于LLV的定义是介于50-1000copies/mL之间。
而不同国家和地区之所以对LLV定义不完全相同，可能与VL检测灵敏度的不同以及人们对于VL对疾病影响的认识不同等多种因素有关。
2016年WHO指南将LLV定义为HIV RNA在50-1000copies/mL之间[10]；2018年，国际抗病毒学会-USA（IAS-USA）指南将LLV定义为HIV RNA在50-200copies/mL之间[11]；2019年美国卫生与公共服务部（DHHS）指南将可检测到HIV RNA<200copies/mL定义为LLV[2]。但目前，国际上的多数研究是将治疗后VL在50-1000copies/mL定义为LLV。
LLV主要分为两类——BLIP和pLLV。BLIP是指一次独立的LLV，且前一次和后一次检测VL均低于最低检测下限；pLLV则指至少连续两次出现LLV。
根据意大利的一项回顾性研究显示，检测出LLV的HIV感染者样本比例呈逐年上升的趋势[4]。从1999年到2012年间，研究人员通过对7967份HIV经治感染者血浆样本的HIV RNA水平分析发现，发生LLV的比例从1999-2001年的1.5%升至到了2012年的28.4%（P<0.001）。
此前，为了调查有多少人发生LLV，研究人员观察了在南非57个诊所里接受艾滋病治疗方案的患者[12]。
此项大型多中心观察性研究观察了2007年至2016年间接受治疗的所有人，开始治疗后获得病毒学随访数据的共计70930人。病毒学监测发生在开始治疗后6个月、开始治疗后12个月，以及此后每12个月。
接受一线治疗的患者占41%，二线治疗的患者占31%，随访时间超过3年。其中，患者的一线治疗中位随访时间为124周，二线治疗中位随访时间为101周。
结果发现，23.1%的一线治疗者中出现了LLV，而二线治疗者中这一比例则占到了26.0%。
另一项今年刚发表的中国回顾性分析则显示，目前接受免费一线ART的2155例HIV感染者（中位随访时间为3.4年）中LLV比例更高，达38.7%[13]。其中越是老一代抗病毒药物的LLV的风险越高。
事实上，已经有越来越多的研究证实，发生LLV的患者全因死亡率较高。
2017年，在一项对7812名瑞典人的队列研究分析中，人们发现，VL处于50-199copies/mL之间的患者在多变量调整后死亡风险比为2.19（95% CI 0.90-5.37，P=0.09）。而VL介于200-999copies/mL之间的患者调整后死亡危险比则为2.29（95% CI 0.98-5.32，P=0.05）[14]。
LLV的发生是真实存在的，它的流行率并不会因为我们的不关注而趋于下降；患者的全因死亡率也不会因为我们的忽视而不存在。相比国际上LLV流行率约为20%这一数字，中国38.7%的数据则更能说明，我们在LLV这方面要做的还有很多，而事实上，也只有我们真实地面对它，才能知道如何避免和管理。
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