新的成像方法揭示了针对HIV分子的聚糖疫苗靶标

 

科学家已经设计出一种方法，可以以前所未有的方式绘制出糖分子或聚糖的图谱，这种糖可以使HIV免受免疫系统的侵害。该小组由美国斯克里普斯研究中心和洛斯阿拉莫斯国家实验室的科学家组成。

 

研究人员认为，绘制这些聚糖“盾”将使人们更加全面地了解抗体为什么会对病毒上的某些点起反应，而对其他点不起作用，并且可能会针对艾滋病毒和其他病毒中最脆弱和可及的部位的新型疫苗进行设计。

 

研究小组说，聚糖是疏松的和有丝状的，并起着屏蔽的作用，因为它们很难使抗体紧握并阻止进入蛋白质表面。“盾”在HIV和许多其他病毒（包括SARS-CoV-2）的最外层Spike（S）蛋白上形成，因为这些病毒已经在其S蛋白上进化出了通常在细胞中丰富的聚糖分子会自动附着的位点。

 

研究的主要作者，斯克里普斯研究公司的Zachary Berndsen博士说：“我们现在有一种方法来捕获这些不断波动的聚糖“盾”的完整结构，这在很大程度上决定了抗体在何处可以与诸如HIV的病毒结合。”。

 

使这些含糖分子具有抗性的相同灵活性使研究人员无法使用传统的原子级成像来捕获它们。在这项新研究中，科学家们首次开发了使这些难以捉摸的分子在HIV S蛋白（称为Env）表面上进行详细定位的技术。

 

该团队将一种称为冷冻电子显微镜（cryo-EM）的原子级成像方法与先进的计算机建模技术和一种称为定点质谱的分子识别技术相结合。通过将cryo-EM与其他技术集成在一起，研究人员能够恢复这种丢失的聚糖信号，并使用它绘制Env表面易受攻击部位的图谱。

 

洛斯阿拉莫斯国家实验室的主要作者，Srirupa Chakraborty博士说：“这是首次将cryo-EM与计算模型一起用于原子细节描述病毒“盾”结构。”

 

这种新方法极其详细地揭示了聚糖的结构和动力学性质，并帮助团队更好地理解了这些复杂的动力学如何影响在cryo-EM图谱中观察到的特征。由此，研究人员观察到，单个聚糖不会在S蛋白的表面随机地运动，而是聚集在簇状和灌木丛中。

 

Berndsen说：“似乎有很多聚糖一起移动和相互作用。在这些聚糖微区之间，抗体显然有机会结合。”

 

实验性HIV疫苗依赖于修饰的，实验室制造的Env蛋白来引发抗体反应。原则上，这些疫苗的有效性部分取决于这些实验室制造的病毒蛋白上屏蔽聚糖的位置和范围。因此，Berndsen及其同事应用他们的方法将糖链定位在修饰的HIV Env蛋白BG505 SOSIP.664上，该蛋白用于目前正在临床试验中评估的HIV疫苗中。

 

Berndsen说：“我们在这种蛋白质的表面上发现了通常会被聚糖覆盖但不会被聚糖覆盖的斑点，这可能解释了为什么在疫苗接种试验中会对该部位的抗体反应。”

 

研究小组说，这一发现表明Env的聚糖“盾”可以随生产它的细胞类型的不同而变化。在艾滋病毒感染人类的过程中，该病毒利用人类免疫细胞作为复制其蛋白质的工厂。

 

在另一个发现中，研究小组观察到，当他们使用酶缓慢地从HIV Env中去除聚糖时，整个蛋白质开始分解。他们怀疑，Env的聚糖“盾”（仅被认为是对抗体的防御）可能在控制Env的形状和稳定性，保持感染状态方面也起着作用。

 

研究小组希望他们的新的聚糖映射方法在疫苗的设计和开发中特别有用，不仅适用于艾滋病毒。研究人员说，许多技术可以直接应用于其他被聚糖保护的病毒，例如流感病毒和冠状病毒，并且可以扩展到聚糖在其中发挥关键作用的某些癌症。