一种能够诱导细胞产生类似艾滋病病毒的颗粒的疫苗，显示出了很好的疗效
发布日期：2020-07-21
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这篇文章讲的是科学家利用不同HIV毒株的包膜蛋白RNA设计了一种疫苗，这种疫苗可以渗透入病毒藏身的淋巴深处，在细胞中产生一种类似HIV病毒颗粒的抗原，刺激免疫系统产生针对多种HIV毒株的广谱中和抗体。
当然设计思路足够新颖，但免疫效率并未达到预期的高水准，新的实验阶段即将开始，期待改进后疗效突出。
生物技术公司Moderna设计的一种创新疫苗，目前正计划在本月底将其纳入第三阶段疗效研究。
由美国国立卫生研究院赞助的Moderna的HIV疫苗目前只在猴子身上进行研究。简单点说，Moderna正试图设计一种疫苗，教会免疫系统既能识别多变的HIV变体，也能识别HIV中稳定普通的部分。
开发一种HIV疫苗是一种很棘手的事情，因为它的种类繁多。失败的疫苗，比如最近的Uhambo试验，可能是因为疫苗识别HIV变异的能力过于单一，当然这不仅仅是识别的广度问题：也是因为免疫系统可能会抓住“最容易”产生免疫力的HIV抗原，结果是它没有“注意到”许多病毒株常见的免疫原性较弱的部分。
Lusso说：“我们必须展示多种形式，使免疫系统只需关注它们之间的 "共同点"，而忘记针对HIV包膜中对某一或极少数毒株具有特异性的区域。”
Moderna的疫苗设计也避免了其他被发现无益的反应，例如CD4细胞产生的反应太强，而CD4细胞往往主导免疫系统其他分支的反应。
疫苗产生的结果好坏参半。其中一个品种的HIV包膜版本，尽可能接近免疫系统在真正的病毒感染中所看到的情况，效果不如预期，但Moderna认为它可以改进。然而另一种版本的疫苗在12次直肠挑战中阻止了7只猴子中的3只被高致病性猴子适应的HIV病毒感染，另外4只猴子的感染被延迟。
Moderna疫苗最具有创新性的地方是它能诱导人体自身细胞制造 "病毒样颗粒"（VLPs）：在免疫系统看来非常像病毒的东西，但缺乏复制所需的基因。使用VLPs最显著的成功是人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，它们也被用于乙肝疫苗。
在13个月的时间里，对16只猕猴进行了8次疫苗接种，Lusso承认这种设计 "不切实际；但这是一项原则性验证研究，通过提高免疫效率，我们希望能够减少注射次数，尤其是减少总时间（也许6个月内注射4-5次）"。
疫苗是以来自HIV的gag和env基因的RNA的长度给予的。这种疫苗小到足以渗透到HIV'藏身'的部位，如淋巴结。它诱导细胞产生VLPs，VLPs由一圈HIV的gag蛋白组成，被包裹在一个看起来尽可能像实际病毒包膜中。
所有16只猴子都接受了一种疫苗，这种疫苗交替使用，其中一种疫苗的包膜RNA来自他们将要感染的HIV（"自体"），另一种疫苗的包膜RNA来自HIV的其他亚型（"异体"）。在0、12和20周的前三针中，他们接种了来自HIV 分支B（高收入国家男同性恋和双性恋者的主要亚型）的自体疫苗。在接下来的第28周、35周、43周和47周，它们注射了异源疫苗，源自A和C分支，它们是南部和东部非洲的优势亚型，然后在第54周注射最后一针自体疫苗。
猴子们还接受了各种额外的注射，四组猴子接受了不同的方案。第1组和第3组得到了正常的 "野生型 "包膜蛋白，第2组和第4组获得了一种所谓的env蛋白的“锁定”构象，设计成尽可能看起来像感染病毒颗粒上的实际env蛋白“尖峰”。此外，第1组和第2组的8针中有4针注射了一种叫做SOSIP（你可以在这里看到它的图片）的另一种稳定的env蛋白的助推器，而不是产生VPR的疫苗。
疫苗对自体B分支病毒产生了显著的抗体，到第47周时，抗体反应是中和50%的B分支病毒感染所需数量的1000倍。然而，对多种非自体HIV病毒株的抗体反应产生的速度要慢得多。它们也要弱得多，说明疫苗很难对多种病毒株产生反应。直到最后一剂异源VPR疫苗接种后第47周才出现明显的异源抗体反应，到第58周，即最后一次接种后4周，异源抗体是中和50%的病毒变种感染所需抗体的2.8倍。
然而，当抗体与14种高致病性病毒的面板混合时，它们能够完全中和其中的9种病毒，对另外3种病毒具有边缘活性，仅有一种毒株未能中和。
Lusso说。"HIV疫苗开发的最好结果是让疫苗诱导出针对它不特异性包含的病毒变种的抗体，而我们诱导出的抗体中和了难题中的所有病毒，除了一个。"
这项研究的失望之处在于，HIV包膜蛋白所谓的 "锁定 "构象（设计成最接近病毒上实际的尖峰的构象）并没有达到预期的效果，但他们的目标是修复这一缺陷，并希望在下一个疫苗原型中获得更多的功效。
本文来源：
Lusso P et al. Induction of cross-neutralizing antibodies and protection from heterologous tier-2 SHIV challenge by an mRNA-based vaccine in macaques. 23rd International AIDS Conference (AIDS 2020: Virtual), abstract OAALB0101, 2020.
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