CROI｜皮下注射一剂最长6个月抑制病毒，HIV长效疗法指日可待！

 “道高一尺，魔高一丈”。

 

时至今日，尽管已经有六大类30多种抗反转录病毒（ARV）药物问世^[1]，但面对狡猾的HIV，不断出现的耐药问题让大多数药物的疗效大打折扣。

 

对于出现多重耐药的HIV感染者而言，他们急需一种全新机制的药物。

 

此外，每天像吃饭一样必不可少地服用药物，给HIV感染者带来了很大不便，他们也在渴盼一种长效、能降低用药频次的药物。

 

现在，能同时满足以上两种需求的药物已经在研发中了！

 

在最近召开的2020反转录病毒和机会感染会议（CROI）上，研究者公布了新型、选择性衣壳抑制剂GS-6207的最新研究数据。

 

Ⅰb期临床研究结果显示，皮下注射单剂量GS-6207可产生长效抗病毒活性。注射10天后，HIV-1 RNA平均下降了1.4-2.3log10拷贝/mL，并且药物的安全性和耐受性良好^[2]。  

GS-6207抗病毒活性

 

研究者还招募了健康志愿者，评估了GS-6207口服的可行性。药代动力学数据支持每周一次口服给药，并且无需考虑食物的影响^[3]。

 

而在一项体外实验中，研究者探究了耐药突变对GS-6207的影响。结果表明，GS-6207的抗病毒活性不受gag切割位点突变的影响，也不受与4类ARV药物耐药性相关基因突变的影响^[4]。

 

对于这些最新研究结果，加州大学洛杉矶分校医学教授Eric S. Daar给出了高度评价：“GS-6207潜力巨大，能为HIV感染者提供长效治疗，也包括那些多重耐药者。未来，长效疗法将会为无法每天服药的HIV感染者提供非常重要的选择。这些新发现，让我们向满足HIV感染者多样化需求迈进了一步！”^[5]

 

不同于目前已经问世的ARV药物，GS-6207是一种全新机制的药物，它选择性地抑制HIV-1的衣壳蛋白，可在HIV复制的多个阶段发挥作用。

 

作为一种首创新药，GS-6207被FDA授予突破性疗法称号，联合其它ARV药物治疗出现多重耐药的HIV感染者^[5]。

 

衣壳蛋白是HIV-1的重要结构蛋白。它的编码基因是gag基因，该基因表达的前体蛋白在蛋白酶的作用下，被切割成4种蛋白，其中之一就是衣壳蛋白的单体。

 

这些单体又以六聚体（约250个）或五聚体（12个）的形式，组装成锥形的核心，包裹着病毒的RNA、反转录酶、整合酶^[6]。

衣壳蛋白结构示意图

 

病毒进入细胞后，原本呈锥形的衣壳核心会裂解，释放出RNA和相应的酶。在病毒基因进入细胞核时，也少不了衣壳蛋白的帮助。在新的病毒RNA产生后，gag基因表达的前体蛋白负责把RNA、反转录酶、整合酶包裹起来。

 

不过，这样的病毒颗粒还不具备感染性，需要蛋白酶进一步把前体蛋白切割，让衣壳蛋白以六聚体或五聚体形式组装成完整的衣壳核心，最终形成具有感染性的成熟病毒颗粒。

GS-6207作用机制示意图

 

所以说，如果能在病毒复制过程中，抑制衣壳蛋白就能阻止病毒后代的产生，也就能抑制HIV的复制。

 

而GS-6207刚好有这样的技能，它能结合到两个衣壳蛋白单体的接触面，从而阻止病毒基因进入细胞核、病毒颗粒的组装及成熟^[4]。

GS-6207结构式

 

之前，研究者已经招募了未被HIV感染的健康受试者，验证了皮下注射单剂量GS-6207的耐受性和安全性^[7]。

 

在这次的随机双盲对照临床研究中，研究者共招募了39名HIV感染者，随机分组接受20-750mg的GS-6207或安慰剂皮下注射治疗。

 

研究的主要终点为，注射10天后血浆HIV-1 RNA的最大减少量。次要终点是GS-6207的安全性和耐受性。所有受试者在皮下注射10天后均采取B/F/TAF(比克替拉韦50mg /恩曲他滨200mg/丙酚替诺福韦25mg)治疗。

试验设计

 

结果显示，与安慰剂组相比，GS-6207治疗组的所有受试者在注射后第10天，血浆中的HIV-1 RNA都下降了，平均在1.4-2.3 log10拷贝/mL。预计GS-6207的平均浓度≥4.4ng/mL即可提供最大抗病毒活性。

 

对安全数据的盲法审查中，GS-6207治疗总体是安全的、耐受性良好。最常见的不良反应为注射部位疼痛（49%）和红斑（28%），但这些症状都是轻到中度的。

 

为了评估GS-6207口服的可行性及食物对药物的影响，研究者招募了未被HIV感染的健康受试者，开展了两项临床试验。

 

一项研究涉及40名受试者，随机分组分别接受口服GS-6207（50、300、900、1800 mg）或安慰剂；另一项研究招募了16名受试者，口服300mg GS-6207，比较了高脂和清淡饮食对药物的影响。

 

结果显示，单次口服剂量不超过1800mg的GS-6207都是安全且耐受良好的，半衰期约为12天，且药物的药代动力学不受高脂或清淡饮食的影响。

 

这表明，未来可以考虑将GS-6207作为口服用药，与其他ARV药物联合使用治疗HIV感染。

 

另外一项体外实验结果表明，GS-6207的抗病毒活性不受gag切割位点突变的影响，也不受与4类ARV药物耐药性相关基因突变的影响。这一结果也支持未来开展研究，以评估多重耐药的HIV感染者接受GS-6207治疗的效果。

 

综合以上的研究结果，不难发现，作为全新的衣壳蛋白抑制剂，GS-6207确实具有长效治疗的潜力。目前，两项临床试验正在开展中，以评估每6个月一次皮下注射GS-6207的长效治疗效果，其中一项（NCT04143594）是针对初治HIV感染者，另一项（NCT04150068）是针对经治多重耐药的HIV感染者。期待，未来能传来更多好消息。

GS-6207是一种在研化合物，尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）或任何其他监管机构的批准。这些药物的安全性与疗效尚未确认。HIV感染或艾滋病尚不能治愈。

参考文献（上下滑动查看）：

[1] Choi E, Mallareddy J R, Lu D, et al. Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase[J]. Future Science OA, 2018, 4(9).

[2]http://www.croiconference.org/sessions/dose-response-relationship-subcutaneous-long-acting-hiv-capsid-inhibitor-gs-6207

[3] http://www.croiconference.org/sessions/pk-food-effect-and-safety-oral-gs-6207-novel-hiv-1-capsid-inhibitor

[4]http://www.croiconference.org/sessions/absence-gs-6207-phenotypic-resistance-hiv-gag-cleavage-site-and-other-mutants

[5]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/3/new-clinical-study-data-for-gileads-investigational-hiv-1-capsid-inhibitor-gs-6207-presented-at-croi-2020

[6] Singh K, Gallazzi F, Hill K J, et al. GS-CA compounds: First-In-Class HIV-1 capsid inhibitors covering multiple grounds[J]. Frontiers in Microbiology, 2019, 10.

[7]http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pk-subcutaneous-gs-6207-novel-hiv-1-capsid-inhibitor