突破性的HIV疫苗设计策略在原理验证试验中显示出希望
发布日期：2020-01-10
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一个由科学家组成的协作小组成功地证明了先进的艾滋病毒疫苗战略的原理，这种方法也可能有助于保护人们免受一系列其他致命传染病的侵害。
该小组由斯克里普斯研究所的科学家领导，还包括麻省理工学院和哈佛大学的拉贡研究所、拉霍拉免疫学研究所以及专注于艾滋病毒和其他全球健康挑战的科学研究组织IAVI。他们的研究发表在《科学》上。
新的疫苗策略集中在刺激免疫系统产生广泛中和抗体（bnAbs）以对抗HIV。这些特殊的抗体能够中和许多不同的快速变异病毒株，通过结合到病毒表面的重要但难以接近的区域，这些区域在不同株之间变化不大。
一种能产生这种抗体的疫苗可以挽救数百万人的生命和数十亿美元的资金，最终可能有助于消除艾滋病毒这一重大的公共卫生问题。基于一个被称为“种系靶向”的概念，这一新的策略有可能提供对全球传播的数百万种不同病毒株的保护。迄今为止，实现这一目标一直是难以捉摸的；没有一种候选艾滋病毒疫苗被证明能在人类中诱导保护性bnAb反应。
“我相信我们需要一种针对种系的策略来开发有效的抗HIV疫苗，而且相同类型的策略可能有助于制备针对许多其他难治病原体的疫苗，”该研究的联合高级作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学系教授威廉·希夫（William Schief）说，在这里，经过多个实验室的共同努力，我们已经证明了采用常规种系靶向方法的可行性。”
这项研究吸引了来自不同背景和专业领域的科学家：共同的资深作者是斯克里普斯研究所的希夫，Ragon研究所首席科学官Facundo Batista博士，以及La Jolla免疫学研究所疫苗研发部教授Shane Crotty博士。
Batista说：“这是一个非常雄心勃勃的项目，需要多学科的方法，只有通过合作才能取得成功。”
种系靶向方法是通过刺激正确的抗体产生细胞来启动所需的bnAb的产生。抗体是由称为B细胞的免疫细胞产生的，B细胞最初处于“幼稚”或“生殖系”状态。
这些种系B细胞的大量曲目在血液和其他组织中循环。在病毒感染中-或在用模拟感染病毒的疫苗免疫后-一些种系B细胞将开始微弱地结合到病毒表面的结构上。这将刺激细胞开始长达数周的成熟过程，其中抗体不断提高其与表面结合的能力，从而中和病毒。
HIV疫苗的种系靶向策略旨在刺激少数能够成熟为bnAbs细胞的种系B细胞。研究人员怀疑，其他制造能引起bnAb的HIV疫苗的尝试失败了，因为它们没有刺激足够数量的“ bnAb前体”种系B细胞。
希夫和他的同事先前针对一种特殊情况展示了一种针对种系的策略：bnAb以一种不寻常的方式捕获艾滋病毒。新方法功能更强大，因为它适用于通过一种更为常见的机制抓住其靶标的抗体。此外，研究中进行的分析表明，该方法也可能适用于许多其他难治病原体的疫苗，例如流感，登革热病毒，寨卡病毒，丙型肝炎和疟疾。
为了证明其策略的可行性，希夫和Schon实验室的研究共同第一作者，高级科学家Jon Steichen博士首先选择了一种称为BG18的已知HIV bnAb作为测试案例。由BG18结合至其针对病毒的靶标进行的结构研究（包括在Scripps Research的综合结构与计算生物学教授安德鲁·沃德（Andrew Ward）博士的实验室中确定的结构），以及从该实验室发表的结构中获悉加州理工学院的Pamela Bjorkman博士，Steichen和Schief确定了该抗体的HIV吸附能力的关键特征。
接下来，他们搜索了一个庞大的人类抗体基因数据库，以寻找能够自然产生BG18关键特征的抗体的B细胞。然后，他们使用一种复杂的策略来选择和进化一组可能模仿多种BG18样B细胞的模拟病毒蛋白。这些蛋白质最终将充当“免疫原”，以刺激人类疫苗接种中的BG18样B细胞。
“由于B细胞的组成因人而异，并且随着时间的推移，同一个人，我们认为您需要针对这些细胞中的少数几个，才能有合理的机会在任何给定的疫苗接种者中激活其中一个”，Steichen说。
在拉荷亚免疫研究所的Shane Crotty实验室中，对来自HIV阴性人类捐赠者的血液样本进行的测试证实，该团队的免疫原与正常循环的B细胞具有良好的结合，而B细胞具有所需的BG18样特征。
研究的第一作者，克罗蒂实验室的高级科学家科林·哈维纳尔·多顿博士说：“其中一些B细胞正是我们所寻找的类型。”在安德鲁·沃德（Andrew Ward）博士的斯克里普斯研究实验室（Scripps Research Lab）中进行的低温电子显微镜分析表明，这些B细胞产生的抗体在原子水平上模仿了BG18的结构。
Ragon研究所的Facundo Batista实验室在为携带BG18前体B细胞而设计的小鼠中进行了实验，他们的实验表明免疫原可以激活这些B细胞以诱导有效的抗体反应。
“我们建立了具有罕见BG18前体和高水平竞争性B细胞的小鼠模型，模仿了人类免疫接种过程中遇到的生理状况，”第一作者，巴蒂斯塔实验室博士后研究员林英政（Ying-Cing Lin）博士说。“我们发现设计的免疫原刺激了BG18前体产生强烈而特异性的应答，并且引发的抗体显示出它们正在朝正确方向成熟的迹象。”
研究结果表明，该团队的免疫原可以作为旨在引发BG18和密切相关的bnAb的多阶段疫苗的初始启动阶段发挥作用。该团队现在计划为随后的疫苗阶段开发免疫原，以“加强”抗体对bnAb的反应。他们设想了一种最终的艾滋病疫苗，它将这些努力中的一些结合起来，以产生多种抗艾滋病的bnAbs。
Jon M. Steichen et al, A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses, Science(2019). DOI: 10.1126/science.aax4380
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