墨西哥城首次出现新的免疫调节药物试验结果
发布日期：2020-09-29
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病毒在细胞间传播
在墨西哥城举行的第十届国际艾滋病学会艾滋病毒科学会议（IAS 2019）上，对以前仅在临床前（实验室或动物）研究或在艾滋病毒阴性人群的药物水平研究中进行的几种新型艾滋病毒药物进行了介绍。
来自美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心的Grace Chen博士报告了两种广泛中和的抗体VRC01和VRC07-523的安全性和病毒学效应。
虽然这些抗体的病毒学效应以前已经被测试过，但这是第一个安全性和病毒学活性研究的“LS”版本的抗体。这给抗体蛋白增加了一个序列，使它们更牢固地与细胞结合，这意味着它们在体内的半衰期更长。
7名年龄在18至70岁之间的艾滋病患者接受单剂量VRC01-LS治疗，9名患者接受单剂量VRC07-523-LS治疗。他们被跟踪三天，以检查免疫系统对抗体的即时反应，并跟踪长达56天，以检测任何更缓慢发展的副作用。
抗体是免疫活性蛋白，这意味着它们对免疫系统有意想不到的影响，既有不利又有益。除了作为HIV进入抑制剂外，它还可以标记细胞，使其被免疫系统识别并破坏，并形成由抗体和病毒颗粒结合在一起构成的“免疫复合物”，从而产生疫苗类型效应。
VRC07-523-LS在病毒学上比VRC01-LS更有效，但也产生了更高的短暂免疫副作用，如局部炎症和轻度发热样症状。没有临床显著的不良事件是由VRC01-LS引起的，但有两个不良、事件是由VRC07-523-LS引起的；注射部位麻木，一天后消失，免疫细胞中性粒细胞暂时下降，八天后消失。
在注入抗体7天后，接受VRC01-LS治疗的患者中，有不到一半的人的病毒载量减少了超过0.5 logs（减少了三倍）；但九分之八的VRC07-523-LS患者的病毒载量减少了超过1.2 logs（减少了16倍）。
在一次记者招待会上，主要研究者Pablo Tebas博士说，即将进行的一项研究将观察VRC07-523-LS输注与可注射的Cabotegravir（两种药物均每两个月注射一次）的效果。
他们还设计了一项研究，为人们提供几种广泛中和抗体的联合治疗，然后停止抗逆转录病毒治疗（ART），希望改进去年发表的一项研究，该研究使11名患者中的大多数患者服用5种或更多 几个月的抗逆转录病毒疗法没有病毒载量再次出现。
从长期来看，高科技的可能性存在，例如开发免疫复合物作为治疗性疫苗，或将抗体作为信使RNA分子（mRNAs）转运到细胞中，从而使细胞自身产生抗体。但是，Tebas警告说，“可能需要三到五年的时间，我们才能有一个候选疗法来推进概念验证试验。”
Vesatolimod是人类试验中第一个TLR-7激动剂，通过了安全性试验。
一个可以与广泛中和抗体结合的药物的例子是血管瘤，以前称为GS-9620。这种药物作用于一种称为TLR7的细胞受体，它能提醒免疫系统中最古老、作用最快的先天免疫系统存在外来分子。公平地说，目前它是一种有潜力的药物，而不是一种有明确作用的药物。最初，它的免疫刺激特性使它成为所谓的“踢杀”策略中的一种潜在逆转剂，但它也可以用来提醒免疫系统其他药物的存在，如治疗性疫苗，并加强疫苗的免疫反应。
在猴子的研究中，它被成功地用于诱导对使用ART猴子的病毒控制。在猴子身上增加上广谱中和的抗体，它能够诱导十一分之五的猴子成为非ART的病毒控制者，九分之三的猴子与治疗性疫苗结合使用。有趣的是，病毒控制并不是立即发生的，而是在ART被撤回几个月后发生的，就好像药物在“教”免疫系统识别HIV一样。
更多来自2019年国际会计准则的消息
墨西哥报道了首次对服用抗逆转录病毒药物的HIV阳性人群进行的人体安全性研究。
在这项剂量递增研究中，6种不同剂量的vesatolimod分别作为间隔两周的单一口服药片（设想，作为免疫调节剂而非抗逆转录病毒药物，它可能每两周给药一次）。
这些药物分别给予6组6名患者，共36人服用，而每组2人服用安慰剂，因此12名参与者服用安慰剂。6次给药分别为1、2、4mg，6、8mg，10次给药，第3次给药后，10 mg剂量上升至12mg，10次给药。因此，18名患者在11周内接受低剂量的vesatolimod，而另外18名患者在19周内接受高剂量的vesatolimod。所有患者随访至22周。
受试者大部分为男性（48人中有5人，约10%为女性），平均年龄48岁，被诊断为艾滋病毒感染6至15年，接受ART治疗4至14年。
没有与药物相关的严重不良事件，也没有实验室异常；有一名参与者确实经历了严重的肌酐升高，这通常是肾损害的迹象，但这与“剧烈运动”有关。
1、2、4和6mg剂量的药物在生物学上是不活跃的，但是8、10和12mg剂量的药物使被激活的自然杀伤（NK）细胞比例从大约20%的基线上升到50-80%，这表明先天免疫系统有反应。然而，T细胞也出现了类似的增长，所以vesatolimod似乎也激活了适应性免疫系统。至少6mg剂量可诱导大量产生杀毒免疫调节剂干扰素。
vesatolimod产生了免疫激活而不产生短暂的病毒负荷增加，这可能是一种力量。接受vesatolimod治疗的受试者中，接受4mg剂量治疗的受试者的病毒载量最高为69拷贝/毫升，这是唯一一例病毒载量超过50拷贝/毫升的情况，具有讽刺意味的是，接受安慰剂治疗的受试者的病毒载量达到了近2500拷贝/毫升。
这项安全性和剂量发现研究表明，剂量超过8毫克可能对免疫系统有有用的影响，剂量高达12毫克几乎不会产生副作用。
在一次记者招待会上，Gilead的Romas Geleziunas博士说，在猴子的研究中，这种药物导致了含有艾滋病毒的储存细胞数量的急剧下降。他补充说，目前正在进行评估vesatolimod疗效的试验，以确定我们是否能在人类身上获取猴子已经取得的成功。
一位听众问他，随着越来越多的数据显示，妇女对艾滋病毒药物的反应方式存在性别差异，尤其是逆转录酶抑制剂，妇女是否会有更多的研究。这可能对TLR7激动剂特别重要，因为TLR7基因位于X染色体上。
参考资料
Chen G et al. Safety and virologic effect of the HIV-1 broadly neutralising antibodies, VRC01LS or VRC07-523LS, administered to HIV-infected adults in a phase 1 clinical trial. IAS2019 conference, Mexico City. Abstract WEAA0305LB. 2019.
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