尽管接受了抗逆转录病毒治疗，但HIV仍可能在大脑中持续存在
发布日期：2020-09-21
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大脑是持久性艾滋病毒的重要储存部位
根据最近的一项研究，即使是十年的有效抗逆转录病毒治疗也不能完全消除大脑中的艾滋病毒，这可能有助于解释一些血液病毒载量无法检测的人持续存在的认知问题。
在一项针对长期治疗艾滋病患者的全国性研究中，只有不到一半的参与者在他们的脑脊液（CSF）中的免疫细胞中检测有持续的病毒DNA，脑脊液是大脑和脊髓循环的液体。更重要的是，这些人比那些在脑脊液中没有检测到病毒的人更有可能有认知障碍。
John Mellors, MD, at CROI
匹兹堡大学医学院的高级研究员约翰·梅勒斯医学博士在一份新闻稿中说：“很难有效的药物针对潜伏在大脑中的感染，艾滋病毒感染可能也不例外。”
虽然抗逆转录病毒治疗可以有效地阻止艾滋病毒的复制，但病毒遗传物质仍存在于长期休眠的免疫细胞中，即病毒库。如果抗逆转录病毒药物被终止，当这些宿主细胞被激活时，病毒会反弹，这是长期缓解的主要障碍，最终是治愈。
大脑是艾滋病病毒的避难所，部分原因是许多药物无法通过血脑屏障。HIV在大脑中持续存在可能会影响神经认知功能，这有助于解释为什么许多HIV复制控制良好的人仍然在记忆、注意力集中和执行复杂的精神任务方面遇到问题。
正如《临床研究杂志》所述，耶鲁大学的Mellors、Serena Spudich博士及其同事研究了长期抑制性抗逆转录病毒治疗期间CSF中HIV的持续性及其与炎症和神经认知能力的关系。
研究人员指出，尽管自有效抗逆转录病毒治疗发展以来，艾滋病毒相关神经认知障碍的发病率有所下降，但较温和的认知障碍仍然普遍存在，尤其是在艾滋病毒携带者中。但是大脑中的艾滋病毒一直很难研究；以前在脑脊液中对艾滋病毒的研究主要集中在测量非细胞（自由漂浮）的艾滋病毒RNA或炎症的各种生物标志物上。大多数接受有效治疗的人脑脊液中很少或没有检测到HIV RNA。
在这项研究中，参与者接受了同时进行的血液测试、腰椎穿刺（脊髓穿刺）和神经认知评估，包括语言测试、精细运动技能测试、语言学习、语言记忆、处理速度、注意力和工作记忆。将这些因素结合起来，得出一个标准化的衡量指标，即全球赤字得分。通过敏感试验，在血液和脑脊液中测量免疫细胞中的细胞相关HIV DNA和RNA。艾滋病毒的基因以DNA的形式存储，并转换成RNA，以产生新的病毒。
这项分析包括69名参加艾滋病临床试验组HIV病毒库队列研究（ACTG 5321）的参与者，该研究汇集了在其他ACTG试验中开始抗逆转录病毒治疗的人群。几乎所有人都是男性，大约70%是白人，中位数年龄是50岁，他们已经接受了8.6年的抗逆转录病毒治疗。他们维持了无法检测到的血液病毒载量（HIV RNA低于100拷贝），CD4细胞计数中位数高达696。另外，19名健康的HIV阴性者，配以匹配的血液和CSF样本作为对照。
虽然在4%的参与者中检测到非细胞的HIV RNA，而细胞相关的病毒RNA仅检测到9%，但近一半（48%）的参与者在脑脊液中发现了与细胞相关的HIV DNA。即使在33名具有可检测的CSF-HIV DNA的参与者中，与非细胞和细胞相关的HIV-RNA的比例仍然很低（各为6%）。
CSF-HIV的平均DNA水平为2.1份/1000个总细胞（或548份/1000000个细胞，一种更常见的测量标准），0.5份/1000个CD4 T细胞。虽然很难比较不同体液中的病毒水平，但研究人员说，CSF中与细胞相关的HIV DNA浓度似乎与外周血免疫细胞的水平相当或更高。
研究人员报道，在脑脊液中检测细胞相关的HIV DNA与外周血细胞中同时检测的病毒DNA水平或血浆中检测的HIV RNA无关。此外，预处理CD4计数、CD4-CD8细胞比值、预处理病毒载量和治疗年限均不能预测CSF中HIV DNA的检测。
尽管治疗时间延长，但与HIV阴性对照组相比，在HIV患者中发现两种CSF炎症标志物（SCD163和CXCL-10）升高。然而，脑脊液中的炎症生物标记物与脑脊液中的HIV DNA或RNA的存在没有关联，但它们与较高的血浆病毒载量有关。
即使在调整了年龄和最低CD4计数后，细胞相关的HIV DNA检测也与更差的神经认知结果相关，包括总体缺陷评分。研究人员称，精细的运动功能、执行功能和注意力功能受到了特别的影响。在CSF细胞中检测到HIV DNA的参与者中，30%被认为是临床受损，相比之下，11%的参与者没有检测到病毒DNA。这种关联具有统计学意义，这意味着它可能不是偶然发生的，在调整了年龄、预处理和当前CD4计数后数值仍然如此。
研究作者总结说：“在接受长期ART治疗的患者中，近一半的患者中，感染了艾滋病毒的细胞持续存在于脑脊液中，而且它们是否能检测到与较差的神经认知能力有关。”
他们写道：“中枢神经系统中持续存在的艾滋病毒有可能导致神经认知损伤，尽管其机制尚不清楚。或者，这可能意味着一种“遗留效应”，即在开始抗逆转录病毒治疗之前，与长期暴露于艾滋病毒的过程和持续存在于脑脊液中细胞的更广泛感染会导致不可逆的神经损伤。与炎症生物标志物缺乏相关性表明，当前炎症不会导致神经认知功能障碍，但不排除当前炎症是神经损伤的潜在因素。”
研究人员称，这些发现表明，大脑是持久性艾滋病毒的重要储存部位，在临床试验中检测治愈方法时，对脑脊液中的免疫细胞的检查是重要的。
梅勒斯说：“在寻求艾滋病毒治疗的过程中，我们的工作因此遇到阻碍，但是知道这是成功的一半，所以我谨慎乐观。”
参考资料
Persistent HIV-infected cells in cerebrospinal fluid are associated with poorer neurocognitive performance
DOI: 10.1172/JCI127413
信息发布：【高翔】
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