一个独特的案例，澳大利亚男子似乎已经清除了他的艾滋病毒

 澳大利亚悉尼的研究人员已经确定了一名患者，在他感染多年后，似乎已经自发地清除了自己的艾滋病病毒感染而没有任何药物治疗。

 

然而，“受试者C135”似乎是一个独特的幸运情况，这只能说明一旦确定要消除艾滋病毒感染是多么困难。研究人员警告说，我们还不知道是否可以通过基因工程和疫苗等人工手段在其他感染艾滋病毒的人身上重现同样的特征。

 

悉尼血库队列

 

受试者C135于1981年感染，34岁，车祸后需要输血。现年72岁的他属于一个由8人组成的小组，所有人都被同一个捐赠者感染；这些人，加上捐赠者，组成了一个名为悉尼血库队列（SBBC）的小组。

 

SBBC患者最初之所以引起注意，是因为他们似乎都是精英控制者：他们没有症状，尽管没有服用药物，但CD4计数稳定。其中大部分是在1991年确定的，尽管直到1996年才确定C135本身的身份，当时所有从捐赠者D36输血的接受者都被追踪。

 

另一名成员在死后被确认为：此人于1987年22岁死于自身免疫性疾病狼疮，需要免疫抑制治疗；因此，与艾滋病毒相关的疾病可能导致其死亡。该队列中有两名成员于1994年至1999年死于非艾滋病毒相关原因，年龄分别为77岁和83岁。

 

另外六名和捐赠者仍然活着，但只有三名仍然是精英控制者，维持了治疗过程中无法检测到的病毒载量。在CD4计数下降和出现神经认知症状后，捐助者于1999年开始抗逆转录病毒治疗，此后其他三人开始接受抗逆转录病毒治疗。

 

2011年，对其余三名精英控制者的研究发现，最能使他们与其他队列成员区别的因素是对HIV p24衣壳蛋白的强CD4细胞反应。在那篇论文中，有人指出，“只有一名患者，C135，具有可能导致非进展的可识别遗传多态性”。当时他被称为“独一无二的”。

 

C135病例

 

研究人员现在觉得他们有足够的证据，所以说C135代表了“一个可能的清除艾滋病病毒感染的案例”，在对从血液、肠道和淋巴结组织中提取的淋巴细胞（T细胞）进行重复的聚合酶链反应（PCR）测试之后。

 

事实上，最后一次从这个病人身上检测到的HIV DNA是在1997年3月，22年前。从那时起，所有寻找艾滋病病毒的尝试都失败了，所以到1997年，他实际上已经摆脱了艾滋病病毒。有关声明这一点的谨慎反映了在细胞中发现艾滋病毒的困难，以及在某些情况峡反复进行艾滋病毒DNA检测不到的人中，病毒最终重新出现的事实。

 

C135被明确感染：1996年的Western blot检测检测到特定的HIV蛋白，结果显示p24、外壳蛋白p18和包膜蛋白gp160阳性。然而，这些比正常情况弱得多，表明艾滋病毒的复制速度异常缓慢。在这一点上，他的CD4计数平均约为500；20年来缓慢上升到750左右。他的CD4:CD8比率一直保持在1.1左右。虽然这些都在正常范围内，但它们位于较低的一端，这反映出他的免疫系统在最初感染时可能受到了一些损害。他的CD38百分比在正常范围内，近年来变化在0.6%到2%之间。CD38百分比是CD8（T-抑制因子）细胞在任何时候被激活和抵抗感染的比例：它在HIV阳性人群中往往高于此比例。

 

五个好运因素

 

所以这些都是正常结果：C135的典型特征是什么？事实证明，除了首先接受含有HIV的输血运气不好之外，他还有幸从五个独立的因素中受益，这些因素可以抑制HIV的复制并促进针对它的强烈和特异性免疫反应。

 

第一个是SBBC患者的定义特征：供体和受体之间共享的病毒有一条DNA缺失，编码一种名为Nef的病毒基因（负调控因子）。 Nef扩增T细胞活化，从而为病毒感染提供新细胞，降解称为CTLA-4的细胞抗病毒防御，并从细胞发出错误的激活信号，使免疫系统保持警觉状态。该病毒还缺少一个名为LTR（长末端重复）的部分，其作用类似于鞋带末端的帽子，防止病毒DNA“磨损”。

 

尽管Nef缺陷型病毒复制缓慢，并且患有此病毒的人往往具有较低的病毒载量，但它并未被禁用，最终会对大多数人造成免疫损害。

 

然而，患者还有其他一些特征，可进一步减缓病毒复制。第二个特征是他是CCR5基因的杂合子。这意味着，与北欧血统的8-10％的人一样，他只有一个基因拷贝，用共同受体分子CCR5对CD4细胞表面进行免疫化。没有CCR5基因的人 - 大约1％的北欧人 - 实际上对HIV免疫。 C135具有48％的正常CCR5补体。仍然有可能感染实验室培养的细胞培养出新的HIV病毒株，但他的HIV抑制性CD8细胞必须在感染发生之前被杀死。

 

第三个特征是尽管他的免疫系统通常对HIV没有过度反应，但他的CD4细胞对HIV gag（壳）蛋白的15个氨基酸长度具有非常有效和特异性的反应。这些肽或蛋白质的短片是病毒感染的细胞在其表面展示的“呼救”并表明它们被感染的信号。当这些刺激免疫反应时，它们被称为表位。换句话说，C135的CD4细胞对病毒感染的特定和非常特异的信号异常警觉。作为回应，他们迅速发出细胞信号化学白细胞介素-2（IL-2）来指导CD8细胞破坏它们。

 

C135的第四个特征是他有两个细胞免疫基因，确保他对HIV的反应特别有效，HLA-B57和HLA-DR13。 HLA（人白细胞抗原）是向免疫系统“呈递”表位的细胞表面分子，并且一些可以比其他人更有效地做到这一点。

 

特别是HLA-B57有两个方面是众所周知的。首先，B5701多种类型的人对抗逆转录病毒药物阿巴卡韦过敏，不能服用。其次，HLA-B57和HLA-DR13与较低的HIV病毒载量和较慢的进展相关。 HLA-B57的长期非进展者中有50％患有抗逆转录病毒治疗，其中HLA-B57虽然只占大多数人口的1.5％至5％。

 

受试者C135对HIV的急剧CD4反应不是由他患有HLA-B57引起的。相反，HLA类型充当中间人。一旦他的CD4细胞射出IL-2作为摧毁HIV感染细胞的指令，他的HLA-57在细胞表面显示HIV的效率意味着IL-2的作用被放大并加速，确保他的第五个也是最后一个特征，以及可能从他体内清除所有HIV感染细胞的特征：对HIV感染细胞的强烈和广泛的CD8（T抑制）细胞反应。除非CD8细胞与CD4细胞一起培养，否则这种反应很弱，表明在CD8细胞“理解”他们必须杀死HIV感染的细胞之前，需要首先发生CD4 HIV反应。

 

因此，c135对艾滋病毒的反应是如此强烈，部分原因可能是因为他的病毒复制缓慢，因此，在最初的感染过程中，他的免疫系统有机会发展出一种有效和特异的抗艾滋病毒反应，在艾滋病毒有机会从易受攻击性转变成这种反应之前，即所谓的“免疫逃逸”。艾滋病毒通常在机体免疫反应和避免它的能力之间赢得“军备竞赛”，但在这种情况下，或在很早的治疗过程中，或在已经准备好用疫苗识别艾滋病毒的情况下，有时可能会输掉比赛。

 

然而，除此之外，他还有遗传因素确保这种早期免疫反应特别迅速和有效，这可能确保了他已经缓慢作用的艾滋病毒从未有时间对免疫反应产生抵抗。相反，这种反应对大多数非艾滋病毒的病毒都起到了作用——它清除了病毒。

 

科学家能在其他地方实现吗？可能还不能

 

因此，一个非常特殊的特征链必须结合在一起并按顺序行动，以确保对一个人的系统中已经减弱的病毒的免疫反应足够强、特异和快速，能够做以前从未见过的事情：使某人能够自发地清除从他身上提取艾滋病毒，不需要药物。

 

可能还有其他的C135。他之所以被找到并接受检测是因为他从HIV阳性供体那里获得了血液，但除此之外，他不在HIV高危人群中，而且没有任何症状。所以可能有其他的精英控制者已经消灭了他们的感染，我们不知道他们感染了艾滋病毒，因为我们从来不知道他们感染了艾滋病毒。另一方面，测试项目没有发现类似的患者。

 

是否可以设计疫苗或基因疗法来诱导改变，模仿在人身上自然发生的事情？答案是：不，目前还没有。尽管科学家们可以并且已经设计出能够识别其CD4细胞对p24片段敏感的疫苗，但他们不知道如何改变人类的HLA分子，使其以与在本课题中相同的效率发挥作用，甚至是在可能的情况下。以前也有过阻止Nef功能的尝试，但是没有起作用。

 

然而，C135的案例确实为我们提供了蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）在2008年也做过的事情：概念证明。 它表明，情况可能会出现，无论多么罕见，都可以自发治愈或深度缓解艾滋病病毒 - 并证明它是可能发生的事情，刺激研究人员使其更频繁地发生。