法国报告一例非常不寻常的艾滋病病毒传播病例，四类药物全耐药
发布日期：2020-09-17
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法国报告了一个非常不寻常的病例，有人最近感染的艾滋病毒株，对四种不同类别的抗逆转录病毒药物产生了抗药性。该病例之所以不寻常，不仅是因为病毒所表现出的抗药性程度，还因为它似乎具有未被破坏的复制能力。
来自图卢兹大学医院的Stéphanie Raymonde博士及其同事也追踪到一位诊断时间较长的患者，其病毒具有完全相同的耐药性模式，尽管他们无法表明这位患者是感染源；他们认为更有可能存在未被追踪的中间环节。
因为现在药物的多样性，这样多药抗药性的毒株现在很少在艾滋病毒菌株中出现。
在20世纪中期之前，艾滋病毒的治疗药物产生抗药性的障碍相当低，或兼有一些副作用。只有当有人服药依从性不好时，HIV和类似的病原体才会产生耐药性。这意味着抑制性差的治疗方案下，病毒能够继续繁殖，来自药物的压力不能更好的抑制随机出现的耐药性突变。
很快，耐药病毒就形成了大部分或全部的病毒群体，患者所服用的方案疗效在此时实际上已经丧失作用，即使他们的依从性再好，也无法恢复：唯一的解决办法就是换一种含有病毒不耐药的药物的方案。
从20世纪末开始，一些药物上的发展，使得抗逆转录病毒治疗方案既服用方便又不那么容易耐药。2007年，第四类药物中的第一种，整合酶链转移抑制剂（INSTI）raltegravir，以每天两次的形式出现，随后在2014年出现了更强大的、每天一次的elvitegravir和dolutegravir。
2008年，第一款"第二代"非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)以依曲韦林的形式出现，它产生耐药性的可能性比前辈要小的多。
而在2012年助推的darunavir，出现了第一个既高度防耐药又相对无副作用的蛋白酶抑制剂（PI）。
在它们之间，这些药物能够提供足够的覆盖面，因此对所有四类药物（NRTIs、NNRTIs、PI和ISTI）的耐药性突变的相继出现变得不常见，以至于两个月前《柳叶刀》的一篇报道中，一位有连续部分抑制性治疗史的长期诊断患者出现四类药物耐药成为值得注意的问题。
这是治疗期间获得的病毒。多重耐药（MDR）HIV的传播更为罕见。这是因为大多数耐药性突变损害了病毒的复制能力。MDR-HIV一般在没有被病毒抑制的患者中产生较低的病毒载量，不常传播。
这也是为什么这样的病例如此不常见的原因。一名23岁的男同性恋者在去年9月被诊断为HIV感染者。他在2019年6月HIV呈阴性，9月的检测有一个抗体标签，提示近期感染。他的病毒载量高于平均水平，为5.1logs（126,000拷贝/毫升），CD4计数很高，为821。
在开始抗逆转录病毒治疗前，进行的耐药性测试显示，他的HIV具有广泛的耐药性。它对所有NRTIs、NNRTIs、PIs（本身就不寻常）和INSTIs raltegravir和elvitegravir有高水平的耐药性。他对dolutegravir和bictegravir有较低水平的耐药性，不过需要调整一些剂量。
研究人员随后确定了一名54岁的男同性恋者，他在1995年被诊断出在治疗中出现了相同模式的耐药性突变。在对他的HIV进行测序时，他的病毒载量为316,000拷贝/毫升，CD4计数为205，尽管他采取了抗逆转录病毒治疗（ART）方案，包括替诺福韦、恩曲他滨、多替拉韦和增强型达鲁那韦。系统发育测序显示，这两种病毒关系密切，但不能证明发生了直接传播，这说明至少存在一个中间环节。
两位患者的一个区别是，传播的病毒是R5病毒，也就是说它只能通过CCR5共受体进入细胞，而治疗时获得的病毒是部分X4病毒，也就是说它也可以利用CXCR4共受体。
患者的医生已经整理出了一套ART方案，理论上应该对他们两个人都有效。然而，不便的是该方案需要每天注射和每两周一次的输液就诊，这让人回想起HIV治疗的早期。
他们保留了多替拉韦等这两种药物，但将剂量增加了一倍，每天两次。他们增加了三种进入抑制剂类的药物，阻止HIV进入细胞。
这三种药物分别是注射药物恩夫韦肽(Fuzeon，T-20)，可阻断病毒进入的最后阶段；最近获得许可的HIV附着抑制剂fostemsavir(Rukobia)，是一种口服药物；以及附着后抑制剂伊巴利珠单抗(Trogarzo)，每14天必须通过静脉滴注给药。年轻的患者还将被给予口服药物马拉维罗（Celsentri），该药物可阻断CCR5共受体，但不能阻断CXCR4。
医生们正在等待病毒载量的结果，看看这个方案是否有效；他们表示有兴趣也使用来那卡帕韦（GS-6207），这是一种新型的长效注射药物（capsid抑制剂），尚未获得许可。
据作者介绍，上一次报道如此广泛的耐药病毒的传播是在2004年，当时在一名迅速发展成艾滋病的患者身上发现了一种对除恩夫韦肽和蛋白酶抑制剂替拉那韦以外的所有药物都耐药的病毒。但当时还没有INSTI。
曾经有一些人感染了对几类药物耐药的HIV，包括多伦多一例被广泛报道的PrEP突破性病例，患者获得了对一些NRTIs、NNRTIs和INSTI耐药的病毒。这本身是不寻常的，但提供了更多的治疗选择，患者在服用多替拉韦、利匹韦林和增强版达鲁那韦后病毒载量变得无法检测。
专家们说，他们在新感染的病人身上看到了病毒载量下降的迹象，这可能意味着复制能力的丧失。但与此同时，他们敦促，专业流行病学监测网络需要对这种"XDR-HIV"菌株进行监控，以确保不会再发生感染。
文章来源：
Raymond S et al. Sexual transmission of an extensively drug-resistant HIV-1 strain. The Lancet 7: E529-E530. August 2020. https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30205-8.
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