HIV疫苗开发的关键挑战之一是诱导广谱中和抗体（bnAbs）的产生，以便这些抗体能够中和多种HIV毒株。但是bnAbs的诱导不是那么容易的，往往非常困难，因为它们通常需要高度特异性的氨基酸突变，这些突变在自然免疫反应中很少出现。而且，bnAbs的前体B细胞在人群中较为罕见，且其成熟过程需要经过多次体细胞超突变（SHM），使得其诱导形成异常困难。
近期，由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）和斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）联合开展的工程化HIV广谱中和抗体疫苗的产生研究，汇集了免疫学、分子生物学和计算生物学等多领域的专家。
研究团队利用分子动力学（MD）模拟和马尔可夫状态建模（MSM）技术，详细分析了HIV bnAbs与Env蛋白的结合过程。通过模拟抗体与抗原的结合路径，研究者能够识别出关键的抗体突变，并设计出能够选择这些突变的免疫原。研究的核心目的是开发一种工程化HIV抗原，通过优化抗原与B细胞受体的相互作用，激活初始B细胞并诱导其发生高突变，产生高效中和抗体，为HIV疫苗研发提供新免疫原。
研究者模拟了DH270 V3-糖苷化bnAb与HIV-1 Env gp120的结合过程，发现抗体通过与N332糖苷的旋转和与gp120表面的特定接触来实现结合。
基于模拟结果设计了能够增强特定抗体突变选择的免疫原。通过消除V1环中的两个潜在N-连接糖基化位点，增强了DH270抗体对关键突变G57R的选择。
动物模型验证显示，在DH270 UCA敲入小鼠模型中进行的验证，发现设计的免疫原能够显著增强目标突变的选择。
DH270 V3-糖苷化bnAb结合路径解析：通过MD模拟，研究者发现DH270抗体通过与N332糖苷的旋转和与gp120表面的特定接触来实现结合。
关键突变的选择意义非凡：研究者设计的免疫原在DH270 UCA敲入小鼠模型中显著增强了目标突变的选择，如VH R98T和VL L48Y。
CD4结合位点bnAb的免疫原成功被设计：研究者还设计了针对CD4结合位点bnAb的免疫原，通过增强关键突变的选择，提高了bnAb的成熟效率。
我们可以看到，这个研究通过分子动力学模拟和马尔可夫状态建模，成功设计了能够选择特定抗体突变的免疫原。这些设计不仅增强了bnAb前体B细胞的选择，还提高了bnAb的成熟效率。这一成果为HIV疫苗开发提供了新的策略，有望通过精确设计免疫原，诱导bnAbs的产生。
Dr.安认为，后期如果可以利用CRISPR-Cas9技术进行基因编辑以增强bnAb的产生，那么这些进展为HIV疫苗的开发将提供更多维度的解决方案。研究者们综合应用这些技术，未来有望开发出更有效的HIV疫苗，为终结HIV流行提供有力支持。
参考文献
An engineered immunogen activates diverse HIV broadly neutralizing antibody precursors and promotes acquisition of improbable mutations. Science Translational Medicine (2025).
Neutralizing Antibody Responses Induced by HIV-1 Envelope Glycoprotein SOSIP Trimers Derived from Elite Neutralizers. J Virol. 2020.
