人类免疫缺陷病毒1型，通常称为 HIV-1，以其逃避免疫系统能力强而闻名。Scripps Research 的科学家和合作者现已发现我们的先天免疫系统——人体攻击外来入侵者的第一道快速防御线。
该研究结果于 2022 年 7 月 8 日发表在Molecular Cell上，揭示了当暴露于 HIV-1 时，将先天免疫反应激活的两步分子策略。
“这项研究描述了免疫系统如何识别一种非常神秘的病毒，然后激活导致免疫激活的下游级联，”免疫学和微生物学系教授 Sumit Chanda 博士说。“从治疗潜力的角度来看，这些发现为模拟免疫反应的疫苗和佐剂开辟了新途径，并为预防 HIV 感染提供了额外的解决方案。”
先天免疫系统在适应性免疫系统之前被激活，适应性免疫系统是人体的第二道防线，涉及更专业的功能，例如产生抗体。先天免疫系统的主要职责之一是识别“自我”（我们自己的蛋白质和遗传物质）和外来因素（如病毒或其他病原体）。环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是先天免疫系统中的一种关键信号蛋白，可感知漂浮在细胞中的 DNA。如果 cGAS 确实检测到外来存在，它会激活分子通路来击退入侵者。
然而， HIV-1 是一种 RNA 病毒，它产生的 DNA 非常少，以至于科学家们还不了解 cGAS 和先天免疫系统如何能够检测到它并将其与我们自己的 DNA 区分开来。
斯克里普斯研究所的科学家发现，先天免疫系统需要两步安全检查才能激活来对抗 HIV-1。第一步涉及一种必需的蛋白质——聚谷氨酰胺结合蛋白 1 (PQBP1)，一旦进入细胞并在它可以复制之前识别 HIV-1 外壳。PQBP1 然后包裹和装饰病毒，作为召唤 cGAS 的警报信号。一旦病毒外壳开始分解，cGAS 就会激活额外的免疫相关途径来对抗病毒。
HIV-1 的先天免疫激活需要两个步骤，大多数其他 DNA 编码病毒仅在一个步骤中激活 cGAS。这与使用双因素身份验证的技术概念相似，例如要求用户输入密码然后回复确认电子邮件。
这种由两部分组成的机制也为疫苗接种方法打开了大门，这些方法可以利用在 PQBP1 修饰分子后病毒开始在宿主细胞中复制之前启动的免疫级联反应。
“虽然适应性免疫系统一直是 HIV 研究和疫苗开发的主要焦点，但我们发现先天免疫反应在检测病毒方面的关键作用，”该研究的第一作者和高级职员 Sunnie Yoh 博这种由两部分组成的机制也为疫苗接种方法打开了大门，这些方法可以利用在 PQBP1 修饰分子后病毒开始在宿主细胞中复制之前启动的免疫级联反应。士说。Chanda 实验室的科学家。“在这个两步过程中调节窄窗，在 PQBP1 装饰病毒衣壳之后，在病毒能够将自身插入宿主基因组并复制之前，有可能开发出新的佐剂疫苗策略来对抗HIV-1。”
通过揭示先天免疫系统的工作原理，这些发现还阐明了我们的身体如何应对其他自身免疫或神经退行性炎症性疾病。例如，PQBP1 已被证明与 tau 相互作用，tau 是阿尔茨海默病中失调的蛋白质——并激活相同的炎症 cGAS 通路。研究人员将继续研究先天免疫系统如何参与疾病的发作和进展，以及它如何区分自身细胞和外来细胞。
