先天免疫系统两步识别少量HIV并激活免疫
发布日期：2022-07-12
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人类免疫缺陷病毒，更常见的是HIV-1，以其逃避免疫系统的不可思议的能力而闻名。斯克里普斯研究所的科学家和合作者现在发现了我们的先天免疫系统是如何检测出HIV-1的，即使该病毒存在的数量非常少。先天免疫系统是身体攻击外来入侵者的第一道快速防线。2022年7月8日发表在《分子细胞》（Molecular Cell）上的这一发现揭示了当暴露于HIV-1时使先天免疫反应进入行动的两步分子策略。这一发现可能会影响到艾滋病毒治疗和疫苗的药物开发，并形成我们对先天免疫反应如何牵涉到其他领域的理解，包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。免疫学和微生物学系教授Sumit Chanda博士说："这项研究描述了免疫系统如何识别一种非常隐蔽的病毒，然后激活导致免疫激活的下游级联反应。从治疗潜力的角度来看，这些发现为模仿免疫反应的疫苗和佐剂开辟了新的途径，为预防艾滋病毒感染提供了更多的解决方案"。先天免疫系统在适应性免疫系统之前被激活，适应性免疫系统是身体的第二道防线，涉及更多的专门功能，如产生抗体。先天免疫系统的主要职责之一是识别 "自我"（我们自己的蛋白质和遗传物质）和外来元素（如病毒或其他病原体）之间。环状GMP-AMP合成酶（cGAS）是先天免疫系统中的一个关键信号蛋白，它能感知细胞中漂浮的DNA。如果cGAS确实检测到一个外来的存在，它就会激活一个分子途径来击退入侵者。然而，由于HIV-1是一种RNA病毒，它产生的DNA非常少，事实上，科学家们还不了解cGAS和先天免疫系统如何能够检测到它并将其与我们自己的DNA区分开来。斯克里普斯研究中心的科学家们发现，先天免疫系统需要经过两步安全检查，才能激活对抗HIV-1。第一步涉及一种重要的蛋白质--聚谷氨酰胺结合蛋白1（PQBP1）。在HIV-1进入细胞后，在它能够复制之前识别它的外壳。然后，PQBP1包裹并装饰病毒，作为一个警报信号来召唤cGAS。一旦病毒外壳开始分解，cGAS就会激活更多针对病毒的免疫相关途径。研究人员最初惊讶地发现，针对HIV-1的先天免疫激活需要两个步骤，因为大多数其他DNA编码病毒只在一个步骤中激活cGAS。这是一个类似于使用双因素认证的技术的概念，例如要求用户输入密码，然后回复确认邮件。这种两部分的机制也为疫苗接种方法打开了大门，它可以利用在病毒开始在宿主细胞中复制之前，即在PQBP1对分子进行装饰之后启动的免疫级联。该研究的第一作者、Chanda实验室的高级科学家Sunnie Yoh博士说："虽然适应性免疫系统一直是HIV研究和疫苗开发的主要焦点，但我们的发现清楚地表明先天免疫反应在检测病毒方面发挥着关键作用。在调节这个两步过程中的狭窄窗口--在PQBP1装饰了病毒外壳之后，在病毒能够插入宿主基因组和复制之前--有可能开发出针对HIV-1的新型佐剂疫苗策略。通过揭示先天免疫系统的工作原理，这些发现也阐明了我们的身体如何应对其他自身免疫性或神经退行性炎症疾病。例如，PQBP1已被证明与阿尔茨海默病中变得失调的蛋白质tau相互作用，并激活相同的炎症性cGAS途径。研究人员将继续研究先天免疫系统如何参与疾病的发生和发展，以及它如何区分自我和外来细胞。
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