尽管抗逆转录病毒药物能够将 HIV 抑制到无法检测的水平，但有些感染人类免疫缺陷病毒的人即使每天服用强效药物也无法达到病毒无法被检测到的目标。
这是一个困扰病毒学家多年的难题，但马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的一个研究团队的最新研究提供了证据，或许可以解释为什么一些艾滋病毒感染者无法获得成功的治疗。
基于对八名接受抗逆转录病毒治疗但HIV病毒载量仍未降至检测不到水平的患者的研究，约翰·霍普金斯大学的研究人员发现，血液中持续存在HIV病毒并非由于患者漏服药物或病毒产生耐药性所致。他们发现，病毒持续存在的原因在于一种被称为“自身反应性CD4 + T细胞”的隐匿性免疫成分。
血液中的病毒RNA会使治疗复杂化。这些感染了 HIV 的 CD4 + T 细胞会释放病毒 RNA，这些 RNA 会持续存在于血液中，这种现象被称为不可抑制性病毒血症。简而言之，不可抑制性病毒血症指的是血液中持续存在低水平的 HIV 病毒。
该研究的主要作者吴凤婷博士在《科学转化医学》杂志上写道： “抗逆转录病毒疗法可以阻止人类免疫缺陷病毒的复制，将血浆病毒浓度降低到检测限以下，但由于存在潜伏感染的 CD4 + T 细胞库，因此无法治愈。”
“即使 100% 坚持抗逆转录病毒疗法，很大一部分 HIV 感染者体内仍然会有残留病毒血症，”分子生物学家吴补充道。
吴继续说道：“无法抑制的病毒血症仍然是艾滋病毒感染者及其护理人员的痛苦根源”，并在研究中指出，“目前治疗无法抑制的病毒血症的临床选择有限”。
她和其他约翰·霍普金斯大学的研究人员还强调，即使病毒血症水平很低，也不能仅仅通过增加抗逆转录病毒药物的剂量来控制。因此，尽管医生们尽了最大努力，病毒RNA仍然会持续存在于血液中。更令人费解的是，病毒血症的出现可能需要数年甚至数十年。
无法抑制的病毒可能在数年后出现。这八名病毒血症无法抑制的患者由其医生转诊至本研究。这八名患者在出现持续性病毒血症之前，均已接受长期抗逆转录病毒治疗，中位治疗时间为23年。
接受治疗时间最短的患者，用了九年时间才出现无法抑制的病毒血症。另一位患者在接受治疗31年期间一直未出现任何问题，但病毒血症最终还是如影随形，成为无法避免的现实。然而，在研究期间，一些经实验室确诊为无法抑制病毒血症的研究参与者，却完全没有出现任何相关症状。
吴写道：“有几种可能性可以解释部分研究参与者中受感染的CD4 + T细胞未检测到病毒产生的情况。这些可能性包括受感染的自身反应性细胞频率低、裂解液中不存在目标抗原，或者抗原浓度非常低。”
更复杂的是，在HIV感染过程中，CD4 + T细胞会自我克隆，这一过程被称为克隆扩增。一小部分感染HIV的CD4 + T细胞能够存活并分裂，形成感染细胞的克隆，这些克隆构成病毒库，也是无法抑制的病毒血症的来源。
由CD4 +克隆驱动的血液中病毒RNA
霍普金斯大学的研究团队通过研究患者自身反应性CD4 + T细胞的成分，深入探究了HIV病毒库的性质。他们推断，如果能够揭示这些细胞的成分，就能更好地解释病毒感染过程中出现的问题。
研究团队制备了一种能够破坏细胞并释放其内容物的装置。他们从中鉴定出了蛋白质、蛋白质片段和细胞碎片，这些物质可以作为抗原。
科学家在实验室中还发现，CD4 + T细胞中的前病毒能够与自身抗原发生反应，从而导致无法抑制的病毒血症。前病毒是病毒（例如HIV）的遗传物质，它已整合到宿主细胞的DNA中。这种整合的病毒DNA会成为宿主基因组的永久组成部分，并可保持休眠状态，直到被“激活”以产生新的病毒。
研究团队发现，当患者的T细胞接触到自身细胞的浆液时，这些细胞开始产生HIV RNA。这种RNA与科学家从患者血液中分离出的病毒RNA完全相同，这表明自身反应性T细胞可能是病毒血症无法抑制患者体内病毒物质的主要来源。这一发现使科学家得出结论：病毒血症无法抑制是由CD4 + T细胞克隆驱动的。
“这些发现促使未来的研究努力更好地描述受感染克隆对慢性抗原的反应性，”吴及其同事写道，并补充说，此类知识可以为个体化治疗提供信息，从而使艾滋病毒感染者受益。
参考来源：
Fengting Wu et al, Proviruses in CD4+ T cells reactive to autologous antigens contribute to nonsuppressible HIV-1 viremia, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adu4643
