HIV感染至今仍是全球最严峻的公共卫生挑战之一，目前感染约4000万人，且感染人数持续攀升。HIV通过渐进性破坏免疫系统，使人体易患机会性感染，最终发展为艾滋病。尽管现有疗法能有效抑制病毒复制，但HIV-1感染仍然终身无法根治，迫切需要创新治疗策略。
近期，美国索尔克研究所在EurekAlert!平台上发布了一项突破性研究，首次揭示了HIV整合酶在病毒复制周期中的“变形”能力——该蛋白能在不同阶段采取截然不同的结构形态，执行将病毒DNA嵌入宿主基因组和与病毒RNA结合的双重功能。这一发现为针对整合酶的药物设计开辟了全新路径。
HIV感染细胞后，其RNA被逆转录为双链DNA，两端带有长末端重复序列（LTR）。病毒DNA随后通过整合过程永久嵌入宿主染色质，这一关键步骤由整合酶（IN）催化完成。整合酶在名为“内含体”的核蛋白复合物中发挥作用，该复合物由整合酶与病毒DNA末端共同组装而成。
长期以来，科学家们推测HIV-1内含体可能采用十六聚体结构（由16个整合酶单体构成），类似于其他慢病毒如梅迪-维斯纳病毒（MVV）的结构。然而，由于HIV-1整合酶的高度动态特性，所有先前解析的结构都缺失了近60%的蛋白质质量，特别是外围关键亚基，使得十六聚体假说一直未能得到证实。
病毒遗传学研究曾发现一个令人困惑的现象：整合酶突变会产生多效性影响。少数突变（I类）仅影响整合功能，而大多数突变（II类）还损害逆转录和病毒颗粒组装等多个过程。这种多效性暗示整合酶在病毒复制中扮演多重角色。
最新研究解开了这个谜团：整合酶在病毒复制晚期直接与病毒RNA（vRNA）结合。破坏这种结合会导致异常病毒颗粒形成，其中核糖核蛋白复合物错误定位在衣壳外部。多条证据链确认了IN-vRNA相互作用对病毒成熟至关重要，而整合酶四聚体（非二聚体或单体）是介导这种结合的关键形式。
索尔克研究团队采用冷冻电镜技术，成功解析了野生型全长HIV-1整合酶的两种关键结构。首先，他们利用LEDGF/p75蛋白的IN结合域（IBD）稳定并解析了IN四聚体结构，发现四个C端结构域（CTD）的互锁排布维持了四聚体结构的完整性。更重要的是，无IBD的apo IN四聚体结构表明，这种四聚化是整合酶的固有能力，不依赖于宿主因子。
随后，通过交联稳定内含体和先进的图像分类技术，团队首次完整解析了HIV-1十六聚体内含体结构。这一突破性发现揭示了整合酶如何通过结构重排，从四聚体组装成完整的十六聚体内含体。研究还鉴定出两个关键残基E35和K240，它们形成的盐桥对维持四聚体稳定性和十六聚体组装都至关重要。
这项研究最引人注目的发现是整合酶的“结构可塑性”——它能根据病毒复制阶段的不同，在四聚体和十六聚体形态间灵活转换。四聚体形态负责结合病毒RNA，参与病毒组装；而十六聚体形态则负责催化病毒DNA整合。这种可变形特性使得单一蛋白能执行两种截然不同的功能。
研究进一步表明，整合酶的四聚化能力与其催化和非催化功能密切相关。通过分子建模和实验验证，团队还提出了病毒RNA如何与IN四聚体结合的可能机制。
这一结构发现具有深远的治疗意义。整合酶四聚体正是多种实验性变构IN抑制剂（ALLINIs）的靶点，这些抑制剂通过诱导整合酶异常多聚化，干扰其与病毒RNA的结合，产生无感染性的病毒颗粒。然而，现有抑制剂多基于非天然整合酶结构设计。
“我们在HIV复制的这些关键步骤中创建了整合酶结构的第一份蓝图，”共同第一作者Zelin Shan博士解释道，“现在我们可以利用这些蓝图来设计适合这种结构的新药，并破坏破坏性的HIV-1入侵和复制过程。”
这项研究为开发下一代抗HIV药物提供了全新思路：药物设计不仅可以针对整合酶的DNA整合功能，还可以干扰其在病毒RNA包装阶段的作用。针对整合酶双重形态的药物设计有望克服现有耐药问题，为全球艾滋病感染者带来更精准、更高效的治疗方案。
整合酶结构可塑性的揭示，不仅解决了HIV生物学中长期存在的谜题，更为设计能同时在病毒复制早期和晚期起效的双功能抑制剂提供了原子级别的路线图，标志着艾滋病药物研发进入了新时代。
参考资料：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64479-8
文中部分内容或图片来源网络，如有侵权，请联系删除。
